Utilizzo della cistatina C per l’identificazione di soggetti ad elevato rischio di danno renale acuto da mezzo di contrasto

Utilizzo della cistatina C per l’identificazione di soggetti ad elevato rischio di danno renale acuto da mezzo di contrasto
Dr. Claudio Cavallini
Direttore Della Struttura Complessa Di Cardiologia
Ospedale Regionale Silvestrini Perugia

La nefropatia da mezzo di contrasto
La nefropatia da mezzo di contrasto (CIN: Contrast Induced Nefrotoxicity ) e’ tradizionalmente definita come un deterioramento acuto della funzione renale secondario a somministrazione di mezzo di contrasto e in assenza di eziologie alternative.
Con il progressivo aumento dell’utilizzo di mezzi di contrasto durante procedure diagnostiche e interventistiche la CIN è divenuta una causa importante e frequente di disfunzione renale acuta iatrogenica. E’ peraltro prevedibile che il carico clinico di tale condizione possa ulteriormente aumentare nel corso dei prossimi anni nei pazienti cardiopatici, per due motivi principali: 1) le indicazioni a procedure interventistiche vengono progressivamente ampliate includendo anche casi molto complessi, che richiedono utilizzo di grandi volumi di mezzo di contrasto, 2) la popolazione trattata presenta sempre più frequentemente un profilo di rischio e comorbidità che favoriscono lo sviluppo della CIN stessa: età avanzata, diabete mellito, disfunzione renale cronica.
La comparsa di una CIN si associa ad un maggior rischio di eventi, inclusa la mortalità, sia intra-ospedalieri che a lungo termine. Non è noto se questa relazione sia dovuta ad un rapporto di causalità o se semplicemente lo sviluppo di una CIN rappresenti il marker di una condizione di base a maggior rischio e quindi di per se’ a prognosi peggiore.

La valutazione della funzione renale e la Cistatina C
Una stima accurata del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) è essenziale per la diagnosi, la stadiazione ed il management della malattia renale e per l’identificazione di soggetti ad elevato rischio di eventi cardiovascolari (1-3).
Sebbene la creatinina sierica sia comunemente utilizzata per stimare la GFR utilizzando equazioni che includono l’età, la razza ed il sesso (1-3), recenti meta-analisi hanno evidenziato una superiorità della cistatina C sierica come marker di danno renale (4,5).
La cistatina C tende ad aumentare più precocemente rispetto alla creatinina sierica nei pazienti che sviluppano danno renale acuto soprattutto dopo utilizzo di mezzo di contrasto. Un’ analisi prospettica condotta su 85 pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di danno renale acuto (6) ha dimostrato che l’incremento dei valori di cistatina C precede quello della creatinina in media di 1,5 giorni con una capacità diagnostica nell’identificare i pazienti ad alto rischio per danno renale acuto superiore a quello della creatinina. In particolare, l’analisi delle variazioni sieriche di cistatina C permette di identificare i pazienti con successivo sviluppo di danno renale acuto almeno 48 ore prima di quanto possa essere fatto considerando la creatinina.

Lo studio di Briguori
In questo contesto, l’analisi pubblicata da Briguori e collaboratori (7) sul numero di maggio di Circulation conferma una maggiore sensibilità delle variazioni della cistatina C rispetto a quelle della creatinina nel predire un danno acuto da mezzo di contrasto. L’analisi ha coinvolto 410 pazienti con malattia renale cronica (definita da GFR < 60 mL/min per 1,73 m2) sottoposti a procedure angiografiche (sia coronariche che periferiche). La GFR è stata calcolata prima della procedura e dopo 24 e 48 ore, mentre la cistatina C è stata determinata prima e dopo 24 ore dalla procedura interventistica. Un incremento dopo 24 ore dalla procedura nei valori di cistatina C superiore o uguale al 10% ha dimostrato una sensibilità del 100% (IC 95%: 0,90 – 1,00) ed una specificità dell’85,9% (IC 95%: 0,82 – 0,89) nell’identificare i pazienti con sviluppo di danno renale acuto durante l’ospedalizzazione (definita da un aumento della creatinina sierica superiore o uguale a 0,3 mg/dl).
Gli stessi Autori hanno poi analizzato l’impatto prognostico a medio termine (1 anno) della cistatina C considerando un end-point composito definito da morte per tutte le cause e danno renale richiedente dialisi. I pazienti con aumento della cistatina C dopo la procedura angiografica di almeno il 10% hanno mostrato un rischio sensibilmente superiore di sviluppare un evento avverso durante il periodo di osservazione rispetto ai pazienti con variazioni dei livelli sierici di cistatina C inferiori al 10%.
Seppur l’analisi di Briguori e collaboratori (7) tenda a confermare l’impatto prognostico della cistatina C e la sua capacità predittiva nell’identificare soggetti a rischio di sviluppo di danno renale acuto da mezzo di contrasto, l’utilità clinica dei risultati proposti appare limitata per alcuni aspetti metodologici.
Il primo aspetto da considerare è la definizione di danno renale acuto da mezzo di contrasto. Gli Autori hanno utilizzato per la sua definizione un aumento della creatinina sierica dopo la procedura angiografica di almeno 0,3 mg/dl (8). Altri criteri per la definizione di danno renale acuto comprendono un aumento percentuale dei valori sierici di creatinina di almeno il 25% o un aumento assoluto di 0,5 mg. La scelta di un aumento della creatinina di almeno 0,3 mg/dl come criterio di danno renale acuto rende l’analisi poco confrontabile con altri report (4,5) che hanno utilizzato criteri alternativi. Inoltre, l’impatto clinico di modesti incrementi della creatinina sierica deve essere sempre analizzato considerando il coefficiente di variazione nella sua determinazione da parte dei moderni analizzatori.
La difficoltà nel confrontare i risultati di diversi studi condotti in questo ambito risiede nella non uniformità della definizione di danno renale acuto. Più che considerare le variazioni assolute o percentuali della creatinina o della cistatina C sierica, dal punto di vista pratico risulta forse più appropriato considerare le variazioni della severità del danno renale utilizzando una scala (stadiazione) specifica. Una ipotesi potrebbe essere quella di utilizzare la classificazione CKD (1-3) che identifica la malattia renale in 5 stadi. Una variazione della GFR entro le 48 ore dalla somministrazione di mezzo di contrasto che giustifichi il passaggio da uno stadio superiore ad uno inferiore potrebbe essere già sufficiente per diagnosticare un danno renale acuto. Applicando questo modello, anche piccole variazioni nei valori di creatinina (che non giustificherebbero la diagnosi di danno renale acuto da mezzo di contrasto secondo i criteri tradizionali) sarebbero sufficienti nell’identificare pazienti a maggior rischio di incorrere in un danno renale non reversibile da mezzo di contrasto .
A tal proposito, recentemente (8) è stato proposto di considerare un sistema con criteri cumulativi che identifica tre diversi stadi di danno renale acuto:
a) stadio I: aumento della creatinina sierica ≥ 0,3 mg/dl o aumento della creatinina del 150-200% o diuresi inferiore a 0,5 ml/Kg/h per almeno 6 ore
b) stadio II: aumento della creatinina sierica del 200-300% o diuresi inferiore a 0,5 ml/Kg/h per almeno 12 ore
c) stadio III: aumento della creatinina sierica superiore al 300% o creatinina sierica ≥ 4 mg/dl o diuresi inferiore a 0,3 ml/Kg/h per almeno 24 ore o anuria per 12 ore
I dati epidemiologici che supportano l’utilizzo della cistatina C nell’identificare i pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di danno renale acuto da mezzo di contrasto sono quindi ancora insufficienti per un suo largo utilizzo nella pratica clinica. In particolare si sente la necessità di analisi su grandi coorti di pazienti sottoposti a procedure angiografiche che possano supportare l’utilizzo di equazioni (che magari includano l’uso combinato dei valori di cistatina C e creatinina) per una corretta stima della funzione renale e per l’identificazione di soggetti con un rischio elevato di incorrere in un danno renale severo che richieda il trattamento dialitico. Purtroppo, anche lo studio di Briguori e collaboratori (7) per il basso tasso di eventi (26 morti per tutte le cause e 8 insufficienze renali richiedenti trattamento dialitico) registrato non risulta adeguato per fornire risposte.
Recentemente il Gruppo di Studio Aterosclerosi, Trombosi e Biologia Vascolare ha finanziato un progetto di ricerca per la valutazione del significato prognostico a lungo termine dei valori di Cistatina C basale e del suo incremento dopo angioplastica coronarica in una coorte di 2936 pazienti, inclusi nello studio CK-MB and PCI study (9). In tutti i pazienti sono stati dosati la creatinina e la Cistatina C basale, e a 12 e 24 ore dopo la procedura. Il numero di pazienti arruolati nello studio e il tasso di eventi (126 decessi a 2 anni) consentiranno di definire con maggiore chiarezza il significato prognostico indipendente dello sviluppo della Nefropatia da Contrasto sui pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea.

Bibliografia

1. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med. 1999;130:461-470.
2. Levey AS, Greene T, Kusek J, et al. A simplified equation to predict GFR from serum creatinine. J Am Soc Nephrol. 2000;11:155A.
3. L evey AS, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the MDRD Study equation for estimating GFR. Ann Intern Med. 2006;145:247-254.
4. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kid Dis. 2002;40:221-226.
5. Roos JF, Doust J, Tett SE, Kilpatrick CM. Diagnostic accuracy of cystatin C compared to serum creatinine for the estimation of renal dysfunction in adults and children: a Metaanalysis. Clin Biochem. 2007;40:383-391.
6. Herget-Rosenthal S, Marggraf G, Hüsing J, et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Intl. 2004;66:1115-1122.
7. Briguori C, Visconti G, Rivera NV et al. Cystatin C and contrast-induced acute kidney injury. Circ. 2010; 121:2117-2122.
8. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, Levin A. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11:R31.
9. Cavallini C, Savonitto S, Violini R, on behalf of the Italian‘Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology’ and ‘Society for Invasive Cardiology—GISE’ Investigators. Impact of the elevation of biochemical markers of myocardial damage on long-term mortality after percutaneous coronary intervention: results of the CK-MB and PCI study. Eur Heart J 2005; 26, 1494–1498