Trombosi secondaria a vaccinazione con vaccino COVID-19 AstraZeneca e Johnson e Johnson/Janssen: una nuova entità clinica?

A cura di Vincenzo Toschi

La pandemia da COVID-19 tutt’oggi in corso rappresenta un problema clinico, sociale ed economico attualissimo e dalle conseguenze al momento ancora non del tutto prevedibili. Dal punto di vista clinico, l’infezione da COVID-19 è una malattia infettiva causata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2, responsabile di una grave malattia respiratoria con interessamento multiorgano e possibili complicanze di natura trombotica a carico del distretto venoso e arterioso.¹ Al fine di combattere efficacemente questa grave pandemia, è in atto nella maggioranza dei paesi dell’Unione Europea e negli USA una intensa campagna vaccinale e si stima che al momento attuale siano state somministrate oltre 400 milioni di dosi dei diversi vaccini correntemente in uso.

In modo del tutto inaspettato, nel mese di marzo scorso, sia il vaccino COVID prodotto da AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) che quello prodotto da Johnson & Johnson/Janssen (Ad26.COV2.S) sono stati associati a eventi trombotici in alcuni dei soggetti vaccinati. Per questo motivo, l’utilizzo del vaccino prodotto da AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) è stato immediatamente bloccato dalle autorità sanitarie di diversi paesi europei e il suo utilizzo è stato solo in seguito riapprovato dall’EMA (European Medicines Agency), previa valutazione del rapporto rischio/beneficio connesso con l’uso del vaccino stesso.² I dati relativi agli eventi avversi di natura trombotica associati al vaccino prodotto da Johnson e Johnson/Janssen sono attualmente in corso di revisione da parte della FDA (Federal Drug Administration) e l’utilizzo del vaccino e la spedizione del prodotto in Europa sono stati bloccati negli USA.³

Nel mese di aprile, il New England Journal of Medicine riporta un totale di 39 casi di trombosi, osservati dopo la somministrazione del vaccino di AstraZeneca, in tre differenti studi descrittivi.^4-6

Le trombosi riportate hanno le caratteristiche di una nuova sindrome clinica: insorgevano da 5 a 24 giorni dalla somministrazione del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), erano prevalentemente localizzate in sedi atipiche, e in particolare a livello dei seni venosi endocranici o a carico del territorio splancnico, e si verificavano in soggetti senza precedenti clinici di rilievo, e in particolare senza precedenti di natura tromboembolica. I soggetti colpiti erano inoltre soprattutto di sesso femminile, di età inferiore ai 50 anni, e alcuni di essi erano in terapia sostitutiva con estrogeni o in trattamento estroprogestinico. Un’altra caratteristica comune ai casi descritti era la presenza di una trombocitopenia con una conta piastrinica media pari a 20-000-30.000 piastrine/mL (range 10.000-110.000).^4-6 Gli autori riportavano, anche se molto più raramente, trombosi venose degli arti, casi di embolia polmonare e trombosi arteriose. Un’altra caratteristica di tali quadri trombotici era la presenza di un incremento dei livelli di D-dimero associato a una riduzione di quelli di fibrinogeno, suggerendo la possibilità della contemporanea presenza di una coagulopatia da consumo (DIC). La mortalità dei casi descritti, infine, era assai elevata (pari al 40% circa dei casi) ed era causata da un danno cerebrale di natura ischemica o dalla trasformazione emorragica dell’ischemia cerebrale che insorgeva, in genere, dopo l’inizio della terapia anticoagulante.

Sempre nell’aprile 2021, un gruppo di lavoro coordinato da Andreas Greinacher,⁷ autore di uno di uno dei tre lavori in precedenza citati,⁴ ha pubblicato sotto l’egida della società di emostasi e trombosi tedesca (GTH) una review⁷ nella quale gli autori, oltre a descrivere le caratteristiche clinico-laboratoristiche dei casi da loro osservati a seguito della somministrazione del vaccino di AstraZeneca, riportavano un’incidenza di questo grave evento avverso, stimata dall’Istituto Paul Ehlrich in 13 casi su 1,6 milioni di dosi di vaccino sino ad allora somministrate in Germania. Nella citata rassegna, la GTH sottolineava anche le analogie di questo grave effetto indesiderato osservato in associazione al vaccino di AstraZeneca con la trombocitopenia da eparina (HIT) e dava infine indicazioni sul suo trattamento.⁷

La principale analogia osservata tra trombosi da vaccino AstraZeneca e HIT è rappresenta dalla coesistenza di un quadro trombotico e di una trombocitopenia. Tuttavia, i pazienti che presentavano questa particolare complicanza da vaccino, contrariamente alla HIT, non avevano avuto una precedente esposizione all’eparina. Un’altra analogia di questa particolare complicanza da vaccino con la HIT è rappresentata dalla identificazione, effettuata mediante un test in ELISA, di un elevato titolo di anticorpi diretti contro un complesso formato da una proteina piastrinica, il fattore piastrinico 4 (PF4), con una sostanza polianionica. Tale tipo di anticorpo è stato identificato in tutti i casi descritti e avrebbe un significato patogenetico. Il legame dell’anticorpo con il complesso PF4-molecola polianionica sarebbe infatti in grado di determinare una intensa attivazione piastrinica, che sarebbe alla base degli eventi trombotici tipici di questa sindrome clinica.

L’attivazione piastrinica conseguente al legame tra anticorpo e PF4 è stata dimostrata in eleganti esperimenti in vitro, in particolare nel lavoro del gruppo di Greinacher,⁴ e avviene, contrariamente alla HIT classica, in assenza di eparina.

Il complesso dei dati riportati qui sopra consente pertanto di identificare una nuova entità nosologica definibile come vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). Tale sindrome clinica presenta, a sua volta, evidenti analogie con un’altra condizione clinica, sempre descritta dal gruppo di Greinacher e denominata trombocitopenia autoimmune indotta da eparina (Autoimmune Heparin Induced Thrombocytopenia);⁸ anche in questa malattia autoimmunitaria, del tutto identica alla HIT, la trombosi si verifica, contrariamente a quanto il nome suggerirebbe, senza una precedente esposizione all’eparina.

Ciò che non è al momento chiaro è il motivo per cui nella VITT, contrariamente alla HIT, gli eventi trombotici si verificano soprattutto a livello di sedi vascolari inconsuete, e specificamente a livello dei seni venosi endocranici e a livello del sistema venoso splancnico. La presenza di specifici antigeni polianionici nelle sedi citate potrebbe essere una possibile spiegazione della diversa localizzazione delle trombosi e di conseguenza della diversa presentazione clinica della VITT rispetto alla HIT.

La diagnosi di VITT dovrebbe necessariamente basarsi su di un test ELISA, identico a quello impiegato per la diagnosi di HIT e validato internazionalmente.

Per quanto riguarda la terapia, questa è del tutto empirica, in ragione del basso numero dei casi finora descritti. È assolutamente indispensabile che il trattamento anticoagulante, che dev’essere iniziato a causa del quadro trombotico spesso assai grave, non determini la trasformazione emorragica dell’iniziale insulto ischemico, sia a livello gastrointestinale che, soprattutto, cerebrale. La trasformazione emorragica è legata alla bassa conta piastrinica per solito presente al momento della diagnosi.

Il primo step dell’approccio terapeutico dovrebbe pertanto basarsi sul tentativo di indurre una risalita della conta piastrinica mediante l’uso di immunoglobuline ad alte dosi in vena e/o di corticosteroidi. Le immunoglobuline ad alte dosi impedirebbero la formazione dell’immunocomplesso anticorpo-PF4 sulla superficie piastrinica, riducendone il consumo immuno-mediato e quello intra-trombotico.

Per quanto attiene all’anticoagulante, dovrebbe essere preferita una sostanza di tipo non eparinico, anche se preliminari osservazioni avrebbero dimostrato un effetto favorevole delle eparine a basso peso molecolare (LMWH).

Ancora sconosciuta è, infine, la componente del vaccino capace di indurre la risposta anticorpale. La proteina S virale (spike), la cui sintesi è indotta dal vaccino, o componenti molecolari del vettore adenovirale potrebbero essere possibili fattori causali. Allo stesso modo, fattori predisponenti, oltre all’età inferiore ai 50 anni e al sesso femminile, sono sconosciuti e sono al momento oggetto di studio al fine di poter identificare le categorie dei soggetti potenzialmente a maggior rischio.

Bibliografia

1. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC et al. Pathophysiology, transmission, diagnosis and treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA 2020; 324: 782-93.
2. http://www.ema.europa.eu/en
3. https://www.fda.gov
4. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840
5. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen, AE Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882
6. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385
7. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F et al. Diagnosis and Management of Vaccine-Related Thrombosis following AstraZeneca COVID-19 Vaccination: Guidance Statement from the GTH. DOI https://doi.org/ 10.1055-a/1469-7481
8. Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimmune heparin induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2017;15:2099-114.