Trombolisi endovenosa nell’ictus ischemico acuto

Trombolisi endovenosa nell’ictus ischemico acuto
Maurizio Paciaroni, Michele Venti, Valeria Caso, Andrea Alberti, Francesco Palmerini,
Maria Antonia Billeci, Paolo Milia, Sergio Biagini, Giancarlo Agnelli
Stroke Unit, Università Degli Studi di Perugia, Perugia

Negli ultimi anni la gestione della fase acuta dell’ictus è stata significativamente modificata dall’acquisizione di evidenze di efficacia circa i vantaggi del ricovero in Stroke Unit ed i benefici del trattamento trombolitico. Parallelamente allo sviluppo delle Stroke Unit ed alla possibilità di gestire l’ictus acuto come un’emergenza clinica sono stati condotti trials con farmaci trombolitici che hanno dimostrato la possibilità di modificare favorevolmente la storia naturale dell’evento cerebrovascolare acuto contenendo l’istaurarsi del danno neurologico, migliorando così la prognosi del paziente.

Dopo i primi fallimenti degli studi condotti con urokinasi e streptokinasi, nei quali i vantaggi della riperfusione erano sopravanzati dall’eccesso di emorragie intracraniche (1), l’impiego di rt-PA ha permesso il raggiungimento dei primi risultati utili.
Sono stati condotti quattro studi clinici randomizzati con rt-PA: lo studio NINDS, gli studi ECASS I e II, lo studio ATLANTIS (2-5). Il dosaggio impiegato è stato di 0.9 mg/kg; l’onset to treatment time è stato di 3 ore nello studio NINDS, 6 ore negli studi ECASS I e II, fra 3 e 5 ore nello studio ATLANTIS; in tutti gli studi sono stati esclusi i pazienti con sintomi lievi o in rapido miglioramento come pure i pazienti eccessivamente gravi; segni precoci dell’infarto in più di 1/3 del territorio dell’arteria cerebrale media (ACM) alla tomografia computerizzata (TC) cerebrale erano criterio di esclusione negli studi ECASS I e II e ATLANTIS ma non nel NINDS.
Due metanalisi dei risultati dei quattro studi dimostrano che, malgrado una maggiore incidenza di trasformazione emorragica sintomatica (OR 3,22; IC95 2,40-4,31), l’rt-PA ha ridotto in modo significativo l’incidenza dell’endpoint combinato morte/dipendenza e non solo nei pazienti trattati entro 3 ore (OR 0,55; IC95 0,42-0,72) ma anche in quelli trattati fra 3 e 6 ore e, quindi, in tutti i pazienti trattati entro le 6 ore (OR 0,79; IC95 0,68-0,92). Questo significa che per ogni 1•000 pazienti trattati con rt-PA, 57 (IC95 da 20 a 93) di quelli trattati entro 6 ore e 140 (IC95 da 77 a 203) di quelli trattati entro 3 ore evitano morte o dipendenza a 3 mesi, malgrado la comparsa di emorragia secondaria sintomatica in 77 (IC95 da 55 a 99) pazienti in più (non fatale in 48 casi, fatale in 29 casi) quando trattati entro 6 ore (1,6).
Gli studi post-marketing hanno confermato tali risultati. Una loro revisione sistematica ha evidenziato che la somministrazione di rt-PA entro 3 ore dall’esordio dei sintomi comporta un’incidenza di mortalità, di trasformazione emorragica sintomatica (fatale e non fatale) e di esito clinico positivo sovrapponibili a quelle conseguite negli studi randomizzati. In particolare, due degli studi presi in esame nella revisione sistematica sono studi multicentrici di fase IV realizzati proprio allo scopo di valutare efficacia e sicurezza del trattamento con rt-PA nella pratica clinica: lo Standard Treatment with Activase Reverse Stroke (STARS) ha trattato complessivamente 389 pazienti con gli stessi criteri dello studio NINDS con esito clinico eccellente (Rankin 0-1) nel 35% dei casi (contro il 39% dello studio NINDS), indipendenza funzionale (Rankin 0-2) nel 43% dei casi, mortalità nel 13% (contro il 17% dello studio NINDS) e trasformazione emorragica sintomatica nel 3% dei casi (contro il 6,4% dello studio NINDS) (7). Il Canadian Activase for Stroke Effectiveness Study (CASES) ha trattato 1•099 pazienti, sempre secondo i criteri NINDS, con indipendenza funzionale (Rankin 0-2) nel 46% dei casi, e trasformazione emorragica sintomatica nel 4,6% dei casi (8).
A seguito dei risultati descritti l’utilizzo della terapia trombolitica con rt-PA entro 3 ore dall’esordio dei sintomi di un ictus ischemico è stato approvato in maniera condizionale dalla European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) nel settembre 2002 e dal Ministero della Salute in Italia nel luglio 2003; l’utilizzo del farmaco è stato autorizzato solo nel contesto di uno studio osservazionale post-marketing, denominato Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study (SITS-MOST), recentemente concluso, finalizzato a definire la sicurezza del trattamento (9). Su circa 5000 pazienti inclusi in 265 centri suddivisi per 14 centri europei, la percentuale di trasformazione emorragica definita secondo i criteri degli studi clinici randomizzati controllati precedentemente descritti (qualsiasi tipo di emorragia associata ad una NIHSS≥1 entro 7 giorni), è stata del 7,3% (IC 6,6-8,1). A 3 mesi di follow-up è deceduto il 12,4% dei casi (IC 11,3-13,5) mentre il 54,4% (IC 52,8-56,0) dei pazienti è risultato indipendente nelle comuni attività di vita quotidiana (mRS 0-2) (10).
La terapia trombolitica ed il ricovero del paziente in stroke unit rappresentano un approccio di comprovata efficacia nel trattamento dell’ictus acuto. Il vantaggio assoluto in termini di outcome è significativo anche se ancora contenuto e con sicuri margini di miglioramento. Un aspetto sicuramente significativo di questo nuovo approccio all’ictus acuto è quello di aver superato l’atteggiamento attendista e rassegnatario ed aver diffuso la cultura che l’ictus è una emergenza medica.

Bibliografia
1. Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischemic stroke (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software.
2. The national Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.
3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E, Hoxter G, Mahagne MH, Hennerici M for the ECASS-study group. Safety and efficacy of intravenous thrombolysis with a recombinant tissue plasminogen activator in the treatment of acute hemispheric stroke. JAMA 1995; 274: 1017-1025.
4. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352: 1245-1251.
5. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 2019-2026.
6. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, Brott T, Frankel M, Grotta JC, Haley EC jr, Kwiatkowski T, Levine SR, Lewandowski C, Lu M, Lyden P, Marler JR, Patel S, Tilley BC, Albers G, Bluhmki F, Wilhelm M, Hamilton S. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363:768-774.
7. Albers GW, Bates VE, Clark WM, Bell R, Verro P, Hamilton SA. Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke: the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) study. JAMA 2000; 283: 1145-1150.
8. Hachinski VA, Hill MD, Buchan AM. The Canadian Activase for Stroke Effectiveness study (CASES): final results (Abstract). Cerebrovasc Dis 2002; 13 (suppl 3): 99.
9. Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study, SITS-MOST. www.acutestroke.org
10. Toni D, Lorenzano S, Prencipe M. Studio SITS-MOST: risultati definitivi delle coorti europea e italiana a confronto. Neurol Sci 2006; 27 Supplement.