A cura di Andrea Rubboli

Ai pionieri va riconosciuto l’indubitabile merito di esplorare nuove strade e colonizzare territori fino ad allora disabitati. Se è vero che gli investigatori del PIONEER AF-PCI, condotto su pazienti con fibrillazione atriale (FA) sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent (PCI), hanno investigato regimi antitrombotici innovativi (1), rimane ancora incerto se questi nuovi regimi rappresenteranno realmente i nuovi standard di trattamento.

Rispetto al regime antitrombotico attualmente raccomandato, e cioè la triplice terapia con warfarin, aspirina e clopidogrel (gruppo 3), le nuove combinazioni con rivaroxaban (15 mg una volta al giorno e clopidogrel -gruppo 1- e rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno, aspirina e clopidogrel -gruppo 2-) sono risultate significativamente più sicure (1). L’incidenza a 12 mesi dei sanguinamenti clinicamente significativi (combinazione di sanguinamenti maggiori o minori secondo la classificazione TIMI o di sanguinamenti richiedenti attenzione medica) è infatti risultata significativamente minore nei gruppi 1 e 2 (1), come mostra la figura.

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Il dato, certamente favorevole, non appare sorprendente, sia alla luce di casistiche relative a pazienti con FA (2) o infarto miocardico (3) nelle quali il rischio di emorragia aumentava coll’aumentare del numero di farmaci antitrombotici (e cioè, passando dalla monoterapia antipiastrinica alla monoterapia con warfarin alla duplice antiaggregazione piastrinica alla combinazione di warfarin e singolo antiaggregante piastrinico alla combinazione di warfarin e duplice antiaggregazione piastrinica), sia alla luce dei risultati dello studio WOEST (4). In quest’ultimo, l’incidenza a 12 mesi di emorragie totali in una popolazione di pazienti in terapia anticoagulante orale (per FA nel 69% dei casi) sottoposta a PCI è risultata significativamente inferiore con un regime duplice (warfarin e clopidogrel) rispetto alla triplice terapia convenzionale (warfarin, aspirina e clopidogrel). È interessante notare, peraltro, come sia nello studio WOEST che nel PIONEER AF-PCI l’incidenza di sanguinamenti maggiori (e quindi a maggior impatto prognostico) non sia in realtà risultata dissimile nei gruppi a minore “intensità” di terapia antitrombotica (warfarin e clopidogrel nel WOEST e gruppi 1 e 2 nel PIONEER AF-PCI) (1, 4). A questo proposito, non si può escludere che il disegno in aperto di entrambi gli studi possa aver influenzato l’aggiudicazione di outcome meno rigorosamente oggettivabili quali i sanguinanti non-maggiori. Va inoltre osservato come l’incidenza assoluta di sanguinamenti maggiori nel gruppo 3 sia stato limitato a un “rassicurante” 3.3%, e sia quindi analoga o addirittura inferiore a quanto osservato con la sola terapia anticoagulante orale, sia nella pratica clinica che negli studi registrativi dei nuovi anticoagulanti orali (NAO).

Ma non è certo l’aspetto relativo alla sicurezza dello studio PIONEER AF-PCI che genera i dubbi maggiori. Le dimensioni della popolazione studiata e dei singoli bracci di trattamento non racchiudeva una potenza statistica sufficiente per essere dirimente in merito all’efficacia dei vari regimi antitrombotici. L’osservazione che l’incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) quali morte cardiovascolare, infarto e stroke sia risultata confrontabile nei 3 gruppi di trattamento non può quindi essere considerata conclusiva.

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Analoga incertezza circonda l’incidenza di trombosi di stent, peraltro assai limitata (<1% in ciascun braccio di trattamento), risultata anch’essa confrontabile nei 3 gruppi (1). Tra questi, anche il gruppo 1 nel quale l’astensione dalla duplice antiaggregazione, e l’impiego del solo clopidogrel, potrebbe teoricamente conferire una protezione inadeguata nei confronti di una complicanza rara, ma con elevata morbilità e mortalità, quale la trombosi di stent. Se esistono dubbi circa l’efficacia del regime del gruppo 1 nella prevenzione della trombosi di stent, il basso dosaggio di rivaroxaban utilizzato nel gruppo 2, pari a 2.5 mg due volte al giorno, potrebbe invece essere inadeguato nella prevenzione dello stroke. In questo contesto, infatti, il dosaggio studiato e dimostratosi efficace era pari a 20 mg una volta al giorno, e quindi 4 volte superiore (5). Un segnale nella direzione di una minore efficacia nella prevenzione dello stroke sembra in effetti emergere nei pazienti del gruppo 2 che erano stati assegnati alla randomizzazione a 6 mesi di duplice antiaggregazione, nei quali l’incidenza di stroke è risultata significativamente superiore a quella osservata nel gruppo 3 (1). A questi interrogativi non è possibile trovare una risposta in questo momento, e verosimilmente neppure nel prossimo futuro. Gli investigatori del PIONEER AF-PCI (1) calcolano infatti che per dimostrare l’efficacia superiore di un regime di trattamento rispetto a un altro sarebbe necessario uno studio che includesse circa 41.000 pazienti!

Quali possono essere quindi i risvolti clinici di uno studio che risulta largamente conclusivo per uno solo dei due aspetti contrastanti, e cioè la sicurezza e l’efficacia, che determinano il beneficio clinico netto di qualsiasi regime antitrombotico?  

Riconoscendo innanzitutto che con il PIONEER AF-PCI rivaroxaban costituisce a oggi l’unico NAO che dispone di dati oggettivi, scaturiti da uno studio prospettico, randomizzato, ad hoc, relativo a pazienti con FA che vengono sottoposti a PCI, si può concludere che il regime del gruppo 1, e cioè la combinazione di rivaroxaban 15 mg una volta al giorno e clopidogrel, può essere ragionevolmente proposto a una larga parte di pazienti, specialmente se a rischio di eventi cardiaci avversi e trombosi di stent non particolarmente elevato (ad esempio, con angina pectoris stabile) e a rischio emorragico elevato. Al contrario, appare meno applicabile l’impiego della triplice combinazione del gruppo 2 con rivaroxaban 2.5 mg due volte al giorno (dosaggio peraltro non approvato nel nostro Paese) e duplice antiaggregazione. Piuttosto, potrebbe essere proponibile una triplice combinazione di rivaroxaban 15 mg e duplice antiaggregazione che inopinatamente non è stata studiata nel PIONEER AF-PCI. L’auspicio è che gli ulteriori studi in corso con altri NAO in pazienti sottoposti a PCI serviranno a completare il panorama dei possibili regimi di trattamento, relativamente anche all’eventuale impatto su efficacia e sicurezza dei nuovi antiaggreganti piastrinici prasugrel e ticagrelor, che nel PIONEER AF-PCI sono stata impiegati soltanto nel 5% circa dei pazienti (1).

 

Bibliografia:

  1. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016; epub ahead of print.
  2. Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2010;170(16):1433-41.
  3. Sørensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet. 2009;374(9706):1967-74.
  4. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al-; WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013;381(9872):1107-15.
  5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91.

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Andrea Rubboli
Membro del Consiglio Direttivo. Unità Operativa di Cardiologia - Laboratorio di Emodinamica, Ospedale Maggiore, Bologna

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