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SELECT trial: la semaglutide riduce il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con obesità

A cura di Felice Gragnano, Vincenzo De Sio, Paolo Calabrò

 

I risultati dello studio SELECT sono stati accolti con entusiasmo dalla comunità cardiologica, dato l’enorme impatto che questo farmaco potrebbe avere sulla riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti affetti da sovrappeso e obesità.

In linea con i risultati ottenuti nei pazienti con diabete di tipo 2, lo studio SELECT ha dimostrato come la semaglutide (Novo Nordisk), un agonista del recettore del glucagon-like peptide 1 (GLP-1), sia in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti non diabetici con storia di eventi cardiovascolari e sovrappeso/obesità (BMI ≥27 kg/m2).

I risultati indicano una riduzione relativa del 20% del rischio di MACE nei pazienti trattati con semaglutide rispetto al placebo (riduzione del rischio assoluto dell’1.5%).

I dati sulla sicurezza del farmaco appaiono rassicuranti; tuttavia, effetti collaterali gastrointestinali hanno determinato un tasso più elevato di interruzione del trattamento nel gruppo semaglutide rispetto al placebo (16.6% vs. 8.2%; P<0.001).

La semaglutide è il primo farmaco per la riduzione del peso che ha dimostrato, in uno studio clinico randomizzato e controllato, di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Questi risultati stabiliscono in modo chiaro che l’obesità e il sovrappeso sono fattori di rischio cardiovascolari potenzialmente modificabili attraverso un appropriato trattamento farmacologico. Pertanto, la semaglutide potrebbe trovare nel prossimo futuro ampia applicazione clinica, con un enorme impatto in termini di riduzione del rischio cardiovascolare.

 

 

 

SELECT trial: Razionale dello studio

Secondo le stime della World Obesity Federation, entro il 2035 più della metà della popolazione mondiale sarà affetta da sovrappeso o obesità. Già nel 2015, oltre 4 milioni di decessi nel mondo risultavano attribuibili a un elevato BMI, due terzi dei quali dovuti a cause cardiovascolari.

Gli agonisti del recettore del GLP-1 avevano già dimostrato di determinare una riduzione del peso e del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti diabetici, ma non erano ancora disponibili dati che ne dimostrassero un possibile beneficio nei pazienti con BMI elevato non diabetici. Il SELECT trial è stato disegnato per rispondere a tale quesito.

 

 

Disegno dello studio

Il SELECT trial è stato condotto in oltre 800 centri in 41 paesi e ha incluso pazienti non diabetici con età ≥45 anni, storia di malattia cardiovascolare nota e BMI ≥27 kg/m2. I pazienti sono stati randomizzati a semaglutide (con somministrazione sottocutanea 1 volta/settimana e dose target di 2.4 mg) oppure placebo.

In totale, sono stati arruolati 17604 pazienti (età media 61.6 anni; 72.3% uomini). Il BMI medio era di 33.3 kg/m2 e il 71.5% era affetto da obesità (BMI ≥30.0 kg/m2). L’emoglobina glicata media era 5.8%, e circa i due terzi dei pazienti presentavano pre-diabete (HbA1c tra 5.7% e 6.4%). I pazienti arruolati erano adeguatamente trattati per la loro malattia cardiovascolare di base: il 90.1% assumeva farmaci ipolipemizzanti e l’86.2% assumeva farmaci antiaggreganti.

A un follow-up medio di circa 40 mesi, il trattamento con semaglutide si associava a una riduzione significativa dei MACE, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (6.5% vs 8.0%; hazard ratio [HR]: 0.80; 95% CI: 0.72-0.90; P<0.001). L’incidenza di ciascuna componente dell’endpoint primario risultava numericamente ridotta con semaglutide:

  • Morte cardiovascolare (2.5% vs 3.0%; HR: 0.85; 95% CI: 0.71-1.01);
  • Infarto miocardico non fatale (2.7% vs 3.7%; HR: 0.72; 95% CI: 0.61-0.85);
  • Ictus non-fatale (1.7% vs 1.9%; HR: 0.93; 95% CI: 0.74-1.15).

Analizzando gli endpoint secondari, la semaglutide si associava a un minor rischio di scompenso cardiaco (3.4% vs 4.1%; HR: 0.82; 95% CI: 0.71-0.96), morte per tutte le cause (4.3% vs 5.2%; HR: 0.81; 95% CI: 0.71-0.93) e rivascolarizzazione coronarica (5.4% vs 6.9%; HR: 0.77; 95% CI: 0.68-0.87). Inoltre, i pazienti che assumevano semaglutide avevano una minore probabilità di sviluppare diabete (3.5% vs 12.0%; HR: 0.27; 95% CI: 0.24-0.31).

I pazienti in trattamento con semaglutide presentavano una perdita di peso significativamente maggiore rispetto al placebo (9.4% vs. 0.9%) e un miglioramento degli altri fattori di rischio cardio-metabolico (es. circonferenza vita, livelli di emoglobina glicata, pressione arteriosa, proteina C-reattiva ad alta sensibilità, livelli ematici di lipidi).

In termini di sicurezza, gli eventi avversi gravi erano meno frequenti nel gruppo semaglutide rispetto al gruppo placebo (33.4% vs. 36.4%; P<0.001). Tuttavia, i pazienti trattati con semaglutide avevano maggiori probabilità di sviluppare disturbi gastrointestinali (10.0% vs 2.0%; P<0.001) e disturbi legati alla colecisti (2.8% vs 2.3%; P=0.04). Questo si traduceva in una più frequente interruzione prematura del trattamento nei pazienti con semaglutide rispetto al placebo (26.7% vs 23.6%).

 

 

Benefici della semaglutide: Solo calo ponderale?

Nel SELECT trial, la riduzione dei MACE ottenuta con la semaglutide si verificava molto precocemente, quindi prima che il farmaco potesse determinare una perdita di peso significativa. In tale contesto, è importante esplorare i possibili meccanismi alla base dei benefici del farmaco che potrebbero essere dovuti alla combinazione di effetti cardio-metabolici diretti e indiretti (es. miglioramento nel profilo pressorio, lipidico e glicemico).

È interessante notare come l’effetto protettivo precoce della semaglutide ricalchi quello osservato in alcuni studi sulla chirurgia bariatrica, in cui si osservava un miglioramento nell’insulino-resistenza che si ipotizzava fosse legato a cambiamenti dei livelli di GLP-1, prima della perdita di peso.

 

 

Conclusioni

La prevalenza globale dell’obesità raggiungerà 1 miliardo di persone entro il 2030. È importante, quindi, sviluppare strategie di trattamento che possano determinare una significativa riduzione di peso e un miglioramento della prognosi nei pazienti affetti da tale condizione. In tale contesto, il SELECT trial rappresenta un punto di svolta, poiché dimostra come il trattamento farmacologico dell’obesità con semaglutide sia in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Ulteriori studi sono necessari per chiarire i meccanismi alla base di tale beneficio e valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di questa nuova strategia terapeutica.

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