il fantasma che ci salva
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28 Aprile 2019A cura di Chiara Forgione
Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. Khorana A.A. et al; NEJM 2019;380:720-8.
I pazienti affetti da neoplasia in trattamento chemioterapico sono esposti a maggior rischio di tromboembolismo venoso con importanti risvolti clinici e socioeconomici (aumento di morbilità, mortalità, ospedalizzazioni e costi sanitari). Tuttavia il beneficio della tromboprofilassi in questa popolazione di pazienti è incerto.
La problematica è di tale interesse che il NEJM pubblica sullo stesso numero i risultati dello studio AVERT e i dati dello studio CASSINI, trial randomizzato multicentrico doppio cieco a gruppi paralleli, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza della tromboprofilassi con rivaroxaban rispetto al placebo, in pazienti oncologici che stanno per iniziare un trattamento antitumorale e considerati ad alto rischio tromboembolico venoso.
Popolazione di studio
1080 pazienti ambulatoriali affetti da neoplasia solida o linfoma (escluso tumore cerebrale o tumori con metastasi cerebrali) con Khorana score >2 (su una scala da 0 a 6, con punteggio maggiore che indica maggior rischio di malattia tromboembolica venosa) e con pianificato un trattamento antitumorale.
I pazienti senza evidenza di trombosi venosa profonda alla visita di screening erano randomizzati a ricevere rivaroxaban 10mg/die o placebo per 180 giorni.
Endpoint
L’endpoint primario di efficacia era costituito da un composito di trombosi venosa profonda prossimale degli arti inferiori (sintomatica o asintomatica), embolia polmonare (sintomatica o incidentale), trombosi venosa profonda arti superiori o distale arti inferiori (sintomatica) e morte per tromboembolismo venoso. Gli eventi sono stati valutati nell’intention to treat period, ovvero i 180 giorni prestabiliti di assunzione di rivaroxaban.
In un’analisi di supporto prespecificata, il medesimo endpoint è stato valutato durante l’interventional period (ossia i giorni in cui il farmaco di studio è stato effettivamente assunto).
L’endpoint secondario di efficacia includeva le componenti dell’outcome primario e qualunque altro evento clinicamente rilevante come la morte per qualunque causa, tromboembolismo arterioso e trombosi viscerale.
L’endpoint primario di sicurezza era costituito dal tasso di sanguinamenti maggiori, definiti secondo la classifica della International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).
L’outcome secondario di sicurezza era costituito da un composito di sanguinamenti non maggiori ma clinicamente rilevanti (secondo ISTH), sanguinamenti minori e qualunque sanguinamento durante il periodo di trattamento.
L’ipotesi testata nello studio era la superiorità della tromboprofilassi con rivaroxaban rispetto al placebo per l’endpoint primario composito di efficacia.
Risultati principali
Dei 1080 pazienti arruolati, 841 sono stati randomizzati e l’endpoint primario composito si è verificato in 25 dei 420 pazienti (6.0%) assegnati al gruppo rivaroxaban e in 37 dei 421 pazienti (8.8%) assegnati al gruppo placebo (HR 0.66; IC 95% 0.4-1.09, P 0.10).
Nell’analisi prespecificata nel periodo di interventional treatment, l’endpoint primario si è verificato in 11 (2.6%) assegnati al gruppo rivaroxaban e in 27 (6.4%) assegnati al gruppo placebo (HR 0.40; IC 95% 0.2-0.8).
I sanguinamenti maggiori si sono verificati in 8 dei 405 pazienti (2.0%) assegnati al gruppo rivaroxaban e in 4 dei 404 pazienti (1%) assegnati al gruppo placebo (HR 1.96; IC 95% 0.59-6.49, P 0.26).
Conclusioni
Alla luce di questi risultati, gli autori concludono affermando che la riduzione degli eventi dell’endpoint primario che si è osservata nel gruppo di pazienti in trattamento con rivaroxaban non è stata significativa.
Questo può essere parzialmente spiegato dal disegno dello studio, ovvero un’analisi di tutti gli eventi avvenuti nel periodo intention to treat (180 giorni prestabiliti), senza distinguere se gli eventi si siano verificati durante l’assunzione del farmaco o dopo un prematuro abbandono del regime di studio (47% di casi di “discontinuation of study”). I risultati potrebbero infatti essere stati inficiati dal fatto che il 39% degli eventi dell’endpoint primario si sono verificati dopo la precoce interruzione dello studio.
Per ovviare a ciò è stata eseguita anche un’analisi prespecificata degli eventi dell’endpoint primario ma solo sul periodo di trattamento effettivo (interventional period): durante questo periodo l’utilizzo del rivaroxaban ha portato a un’incidenza sostanzialmente inferiore di eventi, con una bassa incidenza di sanguinamenti maggiori.
