Riduzioni “drammatiche” dei livelli di Lp(a) con Olpasiran: Lo studio OCEAN(a)-DOSE presentato al Congresso #AHA 2022

A cura di Felice Gragnano

Un nuovo siRNA (small interfering RNA), somministrato con una singola iniezione sottocutanea ogni 3 o 6 mesi, è in grado di ridurre in modo drastico e sicuro le concentrazioni di lipoproteina(a) [Lp(a)] in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica: sono questi i principali risultati dello studio di fase 2 OCEAN(a)-DOSE, recentemente presentato al Congresso #AHA 2022.

In questo studio, il siRNA “olpasiran” si è dimostrato sicuro ed efficace, alimentando l’entusiasmo nei confronti delle nuove strategie per la riduzione della Lp(a), un effetto che potrebbe tradursi in una riduzione del rischio di malattie cardiovascolari.

Livelli elevati di Lp(a) rappresentano un importante fattore causale della malattia aterosclerotica coronarica e non coronarica. Attualmente non esistono terapie approvate per la riduzione dei livelli di Lp(a) da utilizzare nella pratica clinica. Statine ed ezetimibe non sono in grado di modificarne le concentrazioni plasmatiche; gli inibitori di PCKS9 possono ridurre la Lp(a) di circa il 20-30%, un effetto che però non sembra essere sufficiente.

La Lp(a) rappresenta oggi un bersaglio particolarmente interessante per nuove strategie di prevenzione cardiovascolare secondaria. Numerosi studi osservazionali hanno mostrato un’associazione lineare e dose-dipendente tra Lp(a) e outcome clinici ma, ad oggi, non sono disponibili studi clinici randomizzati che dimostrino che una riduzione selettiva della Lp(a) possa migliorare la prognosi. Le attuali linee guida europee raccomandano di dosare la Lp(a) almeno una volta nella vita di ogni individuo per stratificare il rischio cardiovascolare, sottolineando l’importanza di tale biomarcatore.

Nello studio OCEAN(a)-DOSE TIMI 67, gli sperimentatori hanno randomizzato 281 pazienti (età media: 61 anni) con malattia cardiovascolare nota e Lp(a) elevata (>150 nmol/L) a placebo o a una delle quattro dosi di olpasiran: 10 mg, 75 mg o 225 ogni 12 settimane, oppure 225 mg ogni 24 settimane. Al momento dell’inclusione nello studio, la concentrazione mediana di Lp(a) era di 260 nmol/L mentre quella del colesterolo LDL era di 67 mg/dL.

I pazienti ricevevano una terapia ipolipemizzante adeguata: l’88% assumeva statine (di cui il 61% ad alta intensità), più della metà assumeva ezetimibe, e il 23% un inibitore di PCSK9.

A 36 settimane di follow-up, la Lp(a) era aumentata del 3.6% nel gruppo placebo. Nei pazienti trattati con olpasiran 10 mg, 75 mg e 225 mg dosati ogni 12 settimane, le riduzioni percentuali della Lp(a) (aggiustate rispetto al placebo) sono state rispettivamente del 70.5%, 97.4% e 101.1%. Nei pazienti che assumevano la dose di 225 mg ogni 24 settimane, tale riduzione era del 100.5%. La riduzione dei livelli di Lp(a) con olpasiran si manteneva nel tempo, e mostrava una bassa variabilità interindividuale.

Nei pazienti trattati con olpasiran, inoltre, si osservava una significativa riduzione del colesterolo LDL e dell’apolipoproteina B.

Per quanto riguarda la sicurezza del farmaco, gli sperimentatori hanno riportato un’incidenza di eventi avversi simile con olpasiran e placebo: l’interruzione del trattamento si verificava nel 2% dei casi in entrambi i gruppi. Olpasiran era ben tollerato, mostrando solo un lieve aumento delle reazioni al sito di iniezione.

Questo nuovo siRNA potrebbe quindi rappresentare, nel prossimo futuro, un’efficace opzione terapeutica per ridurre la Lp(a) e prevenirne gli effetti pro-aterogeni. Sulla base dei dati positivi dello studio OCEAN(a)-DOSE, verrà condotto uno studio randomizzato di fase 3 per valutare i possibili benefici di olpasiran nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Il nuovo trial, che dovrebbe iniziare a gennaio 2023, offrirà nuove importanti evidenze e chiarirà se olpasiran è in grado di ridurre il rischio residuo e migliorare la prognosi dei pazienti con malattia aterosclerotica attraverso una riduzione selettiva dei livelli di Lp(a).