Ridotta efficacia del Clopidogrel in chi smette di fumare: “the Smokers’ Paradox”

A cura di Veronica Lio

Il fumo di sigaretta è un comune fattore di rischio cardiovascolare di natura modificabile, abitudine di cui viene caldamente incoraggiata l’interruzione soprattutto dopo un evento cardiovascolare. Da diversi anni è nota ed è tuttora oggetto di studio l’interazione tra fumo, reattività piastrinica ed efficacia antiaggregante dei farmaci inibitori del P2Y12. Il clopidogrel è un profarmaco che viene attivato a metabolita attivo dai citocromi epatici, in particolare dal CYP1A2 la cui attività è potenziata dal fumo. Il “PARADOX Study” pubblicato su JACC nel 2013 ha evidenziato come vi siano livelli inferiori del metabolita attivo del clopidogrel e conseguente minor effetto antipiastrinico nei non fumatori con cardiopatia ischemica stabile. Diversamente il prasugrel si è dimostrato più potente nell’inibire l’attività piastrinica rispetto al clopidogrel, indipendentemente dal fumo¹.

Risultati diversi sono stati ottenuti dal COPTER Study, pubblicato nel 2016 su Journal of Thrombosis and Thrombolysis, che ha arruolato 225 pazienti fumatori con STEMI trattati con PCI e impianto di DES, posti in terapia con ASA e clopidogrel (n=59), prasugrel (n=71) o ticagrelor (n=75). La reattività piastrinica misurata al basale, dopo 15 giorni di astensione dal fumo e dopo altri 15 giorni di ripresa del fumo, ha mostrato delle variazioni lievi, non significative e non correlate né al tipo di antiaggregante né al numero di sigarette fumate².

Il più recente studio “Smoking Cessation Paradox”, pubblicato su Thrombosis and Haemostasis nel 2020, si è occupato di indagare l’effetto della cessazione del fumo sulla farmacocinetica e farmacodinamica del Clopidogrel nel setting dei pazienti sottoposti a PCI con stenting. Nei 42 soggetti che hanno smesso di fumare è stata dimostrata una reattività piastrinica significativamente maggiore a 30 giorni rispetto al baseline (odds ratio 4.9 rispetto al gruppo controllo) in termini di misurazione della reattività piastrinica residua (“PRUs”, P2Y12 reaction units). È stata inoltre ricercata la presenza di mutazioni che causassero una perdita parziale o completa di funzione dei citocromi CYP1A2 e CYP2C19 ed è stata riscontrata una maggior reattività piastrinica nei pazienti portatori di alleli associati a perdita di funzione. Da questi dati si evince come il sottogruppo di pazienti in trattamento con clopidogrel che sospende l’abitudine tabagica sia paradossalmente a più alto rischio di eventi cardiovascolari³.

In questi pazienti si potrebbe quindi prendere in considerazione, durante il follow-up, lo switch ad altro inibitore del P2Y12. Le scelte terapeutiche diventano però più complesse nei pazienti che devono essere posti in triplice terapia antitrombotica, in quanto il clopidogrel è l’inibitore del P2Y12 di gran lunga più utilizzato in tale schema terapeutico. Alla luce dei recenti dati di letteratura si dovrebbe agire sulla correzione degli altri fattori di rischio cardiovascolare, al fine di ridurre al minimo il contributo di questi nella predisposizione a sviluppare nuovi eventi, non potendo in alcun modo incoraggiare l’abitudine tabagica, che ha complessivamente più rischi che benefici.

Bibliografia

1. Gurbel PA, Bliden KP, Logan DK, et al. The influence of smoking status on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel and prasugrel: the PARADOX study. J Am Coll Cardiol 2013;62(06):505–512.
2. Patti G, Polacco M, Taurino E, Gaudio C, Greco C. Effects of cigarette smoking on platelet reactivity during P2Y12 inhibition in patients with myocardial infarction undergoing drug-eluting stent implantation: results from the prospective cigarette smoking on platelet reactivity (COPTER) study. J Thromb Thrombolysis 2016;41(04):648–653.
3. Ramotowski B, Gurbel PA, Tantry U, Bracha JS, Karaźniewicz-Łada M, Lewandowski Z, Budaj A. Effect of Smoking Cessation on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clopidogrel after PCI: The Smoking Cessation Paradox Study. Thromb Haemost. 2020 Mar;120(3):449-456.