A cura di Claudio Fresco

Riportiamo in allegato lo slide-kit commentato “Dopo i grandi trial sui NAO: studi post-marketing, registri e dati dal mondo reale”

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3. Tutti noi abbiamo avuto occasione di assistere a presentazioni dei risultati degli studi registrativi sui NOAC. Queste presentazioni seguono un cliché’ che teoricamente è corretto ma che spesso non aiuta a scegliere quale sia il miglior farmaco per il nostro singolo paziente.

3. Tutti noi abbiamo avuto occasione di assistere a presentazioni dei risultati degli studi registrativi sui NOAC. Queste presentazioni seguono un cliché’ che teoricamente è corretto ma che spesso non aiuta a scegliere quale sia il miglior farmaco per il nostro singolo paziente.

4. Questo è il modo in cui solitamente vengono presentati i risultati dei trials registrativi nei nuovi anticoagulanti (in realtà non è esattamente così, nei singoli simposi ci vengono presentati gli studi individualmente, ma per il discorso che voglio fare va meglio presentare tutti gli studi insieme): il confronto è quello metodologicamente corretto tra trattamento sperimentale (NOAC) e warfarin usando l’endpoint principale degli studi (la somma di stroke e embolie sistemiche). Il fatto che questo modo di presentare i risultati sia metodologicamente corretto non vuole però dire che sia CLINICAMENTE corretto. Adesso vediamo perché.: la cosa che può sfuggire è che nell’endpoint primario sono compresi sia gli stroke ischemici che quelli emorragici.

4. Questo è il modo in cui solitamente vengono presentati i risultati dei trials registrativi nei nuovi anticoagulanti (in realtà non è esattamente così, nei singoli simposi ci vengono presentati gli studi individualmente, ma per il discorso che voglio fare va meglio presentare tutti gli studi insieme): il confronto è quello metodologicamente corretto tra trattamento sperimentale (NOAC) e warfarin usando l’endpoint principale degli studi (la somma di stroke e embolie sistemiche). Il fatto che questo modo di presentare i risultati sia metodologicamente corretto non vuole però dire che sia CLINICAMENTE corretto. Adesso vediamo perché.: la cosa che può sfuggire è che nell’endpoint primario sono compresi sia gli stroke ischemici che quelli emorragici.

5. Questa è la successiva diapositiva che viene di solito presentata per dimostrare la sicurezza dei NOAC. Anche questa, dal punto di vista teorico, è una diapositiva corretta, perché dimostra quello che ormai tutti hanno capito e cioè che i NOAC abbattono drasticamente il rischio di avere uno stroke emorragico. Da questo punto di vista si può dire che l’effetto protettivo sugli stroke emorragici sia un vero effetto di classe.

5. Questa è la successiva diapositiva che viene di solito presentata per dimostrare la sicurezza dei NOAC. Anche questa, dal punto di vista teorico, è una diapositiva corretta, perché dimostra quello che ormai tutti hanno capito e cioè che i NOAC abbattono drasticamente il rischio di avere uno stroke emorragico. Da questo punto di vista si può dire che l’effetto protettivo sugli stroke emorragici sia un vero effetto di classe.

6. Mostrare in rapida successione il risultato sull’endpoint primario e poi sugli stroke emorragici SOVRASTIMA l’effetto dei NOAC in quanto gli stroke emorragici vengono contati sia nell’endpoint primario di efficacia che in quello di sicurezza.

6. Mostrare in rapida successione il risultato sull’endpoint primario e poi sugli stroke emorragici SOVRASTIMA l’effetto dei NOAC in quanto gli stroke emorragici vengono contati sia nell’endpoint primario di efficacia che in quello di sicurezza.

7. Quindi questa slide è giusta ma…

7. Quindi questa slide è giusta ma…

8. Per capire come e quanto funzionano i NOAC dovremmo invece affrontare il problema in un modo diverso. L’efficacia dovrebbe essere mostrata analizzando l’impatto dei NOAC sugli stroke non emorragici, perché è per prevenire questo tipo di stroke che vengono prescritti. Vedere i dati in questo modo ci aiuta anche a scegliere meglio QUALE NOAC preferire per il nostro paziente. Guardate come si differenziano meglio i singoli NOAC.

8. Per capire come e quanto funzionano i NOAC dovremmo invece affrontare il problema in un modo diverso. L’efficacia dovrebbe essere mostrata analizzando l’impatto dei NOAC sugli stroke non emorragici, perché è per prevenire questo tipo di stroke che vengono prescritti. Vedere i dati in questo modo ci aiuta anche a scegliere meglio QUALE NOAC preferire per il nostro paziente. Guardate come si differenziano meglio i singoli NOAC.

9. Questi sono i dati sulle embolie sistemiche. Questi sono eventi relativamente rari e l’effetto dei vari NOAC sembra quasi simile, con l’unica eccezione del rivaroxaban che sembra averne qualcuno di meno. Tuttavia, vista la scarsa frequenza degli eventi, questi dati sembrano più esposti al gioco del caso.

9. Questi sono i dati sulle embolie sistemiche. Questi sono eventi relativamente rari e l’effetto dei vari NOAC sembra quasi simile, con l’unica eccezione del rivaroxaban che sembra averne qualcuno di meno. Tuttavia, vista la scarsa frequenza degli eventi, questi dati sembrano più esposti al gioco del caso.

10. I sanguinamenti maggiori sembrano essere meno frequenti con le basse dosi di dabigatran ed edoxaban (che però non arriverà mai sul mercato) e con la dose piena di apixaban, a supporto della sicurezza di quest’ultimo.

10. I sanguinamenti maggiori sembrano essere meno frequenti con le basse dosi di dabigatran ed edoxaban (che però non arriverà mai sul mercato) e con la dose piena di apixaban, a supporto della sicurezza di quest’ultimo.

11. Questi sono i dati sui sanguinamenti gastrointestinali: come si vede qui non sembra esserci un effetto di classe in quanto tre farmaci (dabigatran ad alta dose, rivaroxaban e edoxaban 60 - dimezzabile al bisogno - AUMENTANO questi sanguinamenti, mentre apixaban sembra avere un comportamento neutro. Edoxaban 30mg (dimezzabile al bisogno) invece riduce significativamente questo tipo di sanguinamento, probabilmente perché la sua capacità anticoagulante non è sufficiente.

11. Questi sono i dati sui sanguinamenti gastrointestinali: come si vede qui non sembra esserci un effetto di classe in quanto tre farmaci (dabigatran ad alta dose, rivaroxaban e edoxaban 60 – dimezzabile al bisogno – AUMENTANO questi sanguinamenti, mentre apixaban sembra avere un comportamento neutro. Edoxaban 30mg (dimezzabile al bisogno) invece riduce significativamente questo tipo di sanguinamento, probabilmente perché la sua capacità anticoagulante non è sufficiente.

12. Questa slide racchiude le conclusioni UFFICIALI dei quattro trial registrativi. Questo è quello che è stato osservato nell’atmosfera ovattata dei trial.

12. Questa slide racchiude le conclusioni UFFICIALI dei quattro trial registrativi. Questo è quello che è stato osservato nell’atmosfera ovattata dei trial.

13. Ma cosa succede nel mondo reale? Solitamente i benefici si riducono quando si prova a verificare l’effetto dei nuovi farmaci nel quotidiano, dove i pazienti sono mediamente più complessi . Sarà successo anche ai NOAC?

13. Ma cosa succede nel mondo reale? Solitamente i benefici si riducono quando si prova a verificare l’effetto dei nuovi farmaci nel quotidiano, dove i pazienti sono mediamente più complessi . Sarà successo anche ai NOAC?

14. Questo è un primo dato, proveniente dall’Inghilterra.

14. Questo è un primo dato, proveniente dall’Inghilterra.

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16. I dati mostrano che una buona parte dei pazienti che incontriamo nel mondo reale non avrebbe avuto i criteri per entrare nei trials registrativi, per cui, a stretta logica, a molti dei pazienti che vediamo non sarebbero direttamente trasferibili gli splendidi risultati ottenuti negli studi registrativi.

16. I dati mostrano che una buona parte dei pazienti che incontriamo nel mondo reale non avrebbe avuto i criteri per entrare nei trials registrativi, per cui, a stretta logica, a molti dei pazienti che vediamo non sarebbero direttamente trasferibili gli splendidi risultati ottenuti negli studi registrativi.

17. Per verificare cosa dovremmo aspettarci una volta usciti dal mondo dei trials bisogna fare un percorso non lineare. Per prima cosa dobbiamo verificare nel nostro registro (partendo dalle caratteristiche di base dei pazienti inclusi in quel registro) quanti eventi sono avvenuti nel gruppo trattato con warfarin, e poi applicare gli Hazard Ratio riscontrati nei trials. Con questo semplice calcolo si può avere una stima teorica degli eventi che si dovrebbero verificare se i risultati degli studi registrativi si replicassero anche nel mondo reale.

17. Per verificare cosa dovremmo aspettarci una volta usciti dal mondo dei trials bisogna fare un percorso non lineare. Per prima cosa dobbiamo verificare nel nostro registro (partendo dalle caratteristiche di base dei pazienti inclusi in quel registro) quanti eventi sono avvenuti nel gruppo trattato con warfarin, e poi applicare gli Hazard Ratio riscontrati nei trials. Con questo semplice calcolo si può avere una stima teorica degli eventi che si dovrebbero verificare se i risultati degli studi registrativi si replicassero anche nel mondo reale.

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22. Il Dabigatran è il primo NOAC arrivato sul mercato. Di conseguenza è anche quello che ha in pancia i dati migliori per valutare le eventuali differenze tra trial e mondo reale.

22. Il Dabigatran è il primo NOAC arrivato sul mercato. Di conseguenza è anche quello che ha in pancia i dati migliori per valutare le eventuali differenze tra trial e mondo reale.

23. Nell’estensione del Re-ly, lo studio Rely-able, la bassa incidenza di sanguinamenti maggiori e di stroke/embolie sistemiche è rimasta bassa nel prolungamento dello studio, così come osservato nello studio Re-ly. Ma qui ancora rimaniamo all’interno di uno studio clinico controllato, con pazienti selezionati.

23. Nell’estensione del Re-ly, lo studio Rely-able, la bassa incidenza di sanguinamenti maggiori e di stroke/embolie sistemiche è rimasta bassa nel prolungamento dello studio, così come osservato nello studio Re-ly. Ma qui ancora rimaniamo all’interno di uno studio clinico controllato, con pazienti selezionati.

24. Un altro approccio è stato quello di tentare di superare le forzature imposte dal protocollo del Re-ly provando a selezionare a posteriori i pazienti che sono stati trattati seguendo le indicazioni interpretative dell’ESC, che nelle sue LG suggerisce di scegliere la bassa dose di dabigatran nei pazienti con età superiore a 80 anni, o con HAS-BLED uguale o superiore a 3 o in trattamento anche con verapamil, e con 150 mg BID tutti gli altri pazienti. In questo modo sono stati selezionati 6004 pazienti(4296 pazienti trattati con 150 mg BID e 1708 trattati con 110 mg BID) trattati con la dose “raccomandata” di dabigatran e il loro outcome è stato confrontato con quello dei pazienti trattati con warfarin.

24. Un altro approccio è stato quello di tentare di superare le forzature imposte dal protocollo del Re-ly provando a selezionare a posteriori i pazienti che sono stati trattati seguendo le indicazioni interpretative dell’ESC, che nelle sue LG suggerisce di scegliere la bassa dose di dabigatran nei pazienti con età superiore a 80 anni, o con HAS-BLED uguale o superiore a 3 o in trattamento anche con verapamil, e con 150 mg BID tutti gli altri pazienti. In questo modo sono stati selezionati 6004 pazienti(4296 pazienti trattati con 150 mg BID e 1708 trattati con 110 mg BID) trattati con la dose “raccomandata” di dabigatran e il loro outcome è stato confrontato con quello dei pazienti trattati con warfarin.

25. Scegliendo la dose seguendo le raccomandazioni ESC, il trattamento con dabigatran si è associato con una frequenza significativamente inferiore di stroke/SE, haemorrhagic stroke, mortalità totale e mortalità cardiovascolare vs warfarin. I risultati sono quindi stati addirittura superiori a quanto visto nel Re-ly. Anche il profilo di sicurezza scegliendo le dosi seguendo le indicazioni ESC sembra migliore di quello già buono visto nel Re-ly.

25. Scegliendo la dose seguendo le raccomandazioni ESC, il trattamento con dabigatran si è associato con una frequenza significativamente inferiore di stroke/SE, haemorrhagic stroke, mortalità totale e mortalità cardiovascolare vs warfarin. I risultati sono quindi stati addirittura superiori a quanto visto nel Re-ly.
Anche il profilo di sicurezza scegliendo le dosi seguendo le indicazioni ESC sembra migliore di quello già buono visto nel Re-ly.

26. Anche l’FDA ha voluto analizzare in modo indipendente l’impatto dell’introduzione del dabigatran nel mondo rale. Reference: Graham DJ et al. Circulation 2015;131:157-64.

26. Anche l’FDA ha voluto analizzare in modo indipendente l’impatto dell’introduzione del dabigatran nel mondo rale.
Reference: Graham DJ et al. Circulation 2015;131:157-64.

27. E anche in questo caso i risultati nel mondo rale sono stati simili, se non migliori, a quelli osservati nello studio clinico. In particolare si è potuto osservare che la frequenza dell’infarto miocardico che nello studio Re-ly era risultata leggermente superiore nei pazienti trattati con dabigatran, nel mondo reale risultava invece leggermente inferiore col NOAC rispetto alla vecchia TAO. References: Graham DJ et al. Circulation 2015;131:157-64-

27. E anche in questo caso i risultati nel mondo rale sono stati simili, se non migliori, a quelli osservati nello studio clinico. In particolare si è potuto osservare che la frequenza dell’infarto miocardico che nello studio Re-ly era risultata leggermente superiore nei pazienti trattati con dabigatran, nel mondo reale risultava invece leggermente inferiore col NOAC rispetto alla vecchia TAO.
References: Graham DJ et al. Circulation 2015;131:157-64-

28. Anche il Dipartimento della difesa americano ha voluto fare la propria analisi utilizzando il suo database di oltre 25.000 pazienti anticoagulati: è risulatato che i trattati con dabigatran hanno avuto un’incidenza minore di stroke ischemico, stroke emorragico, emorragie intracraniche e, udite udite, anche di morte e infarto rispetto ai pazienti trattati con warfarin. Reference: Villines TC et al. Presented at AHA 2014.

28. Anche il Dipartimento della difesa americano ha voluto fare la propria analisi utilizzando il suo database di oltre 25.000 pazienti anticoagulati: è risulatato che i trattati con dabigatran hanno avuto un’incidenza minore di stroke ischemico, stroke emorragico, emorragie intracraniche e, udite udite, anche di morte e infarto rispetto ai pazienti trattati con warfarin.
Reference: Villines TC et al. Presented at AHA 2014.

29. Dati simili, se non addirittura migliori, arrivano dal registro danese. Questi dati mostranno che nei pazienti naïve, mai trattati in precedenza con warfarin, non solo il dabigatran 150 mg BID riduce significativamente i sanguinamenti maggiori e intracranici, ma che al basso dosaggio riduce significativamente anche i sanguinamenti gastrointestinali. Una nuova conferma quindi che il dabigatran nel mondo reale si dimostra addirittura più efficace di quanto osservato nello studio registrativo. Reference: Larsen TB et al. Am J Med 2014;127:650–6.e5.

29. Dati simili, se non addirittura migliori, arrivano dal registro danese. Questi dati mostranno che nei pazienti naïve, mai trattati in precedenza con warfarin, non solo il dabigatran 150 mg BID riduce significativamente i sanguinamenti maggiori e intracranici, ma che al basso dosaggio riduce significativamente anche i sanguinamenti gastrointestinali. Una nuova conferma quindi che il dabigatran nel mondo reale si dimostra addirittura più efficace di quanto osservato nello studio registrativo.
Reference: Larsen TB et al. Am J Med 2014;127:650–6.e5.

30. Il rivaroxaban è stato il secondo NOAC arrivato su mercato.

30. Il rivaroxaban è stato il secondo NOAC arrivato su mercato.

31. Recentemente è stata pubblicata un’analisi del registro di DRESDA.

31. Recentemente è stata pubblicata un’analisi del registro di DRESDA.

32. In questo registro è stato possibile evidenziale che a parità di indicazioni, l’incidenza osservata di sanguinamenti maggiori è stata del 14% inferiore a quella osservata nello studio Rocket.

32. In questo registro è stato possibile evidenziale che a parità di indicazioni, l’incidenza osservata di sanguinamenti maggiori è stata del 14% inferiore a quella osservata nello studio Rocket.

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34. Un altro dato che arriva dal mondo reale riguarda la persistenza in trattamento, che con il rivaroxaban è stata significativamente maggiore rispetto a quella del warfarin. Un altro motivo per scegliere un NOAC rispetto al vecchio warfarin.

34. Un altro dato che arriva dal mondo reale riguarda la persistenza in trattamento, che con il rivaroxaban è stata significativamente maggiore rispetto a quella del warfarin. Un altro motivo per scegliere un NOAC rispetto al vecchio warfarin.

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36. L’ultimo arrivato è l’apixaban.

36. L’ultimo arrivato è l’apixaban.

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Claudio Fresco
Presidente eletto Responsabile Scientifico Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche Azienda Ospedaliero-Universitaria “Santa Maria della Misericordia” - Udine

One Response to “Dopo i grandi trial sui NAO: studi post-marketing, registri e dati dal mondo reale” Subscribe

  1. adminatbv 25 agosto, 2015 at 2:56 pm #
    adminatbv

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