La duplice terapia antiaggregante è da molti anni uno dei capisaldi del trattamento dei pazienti con sindrome coronarica acuta. Le evidenze disponibili ormai da dieci anni e inglobate nelle Linee Guida poco tempo dopo delineano chiaramente il ruolo di questa terapia e le rispettive caratteristiche dei numerosi farmaci che accompagnano l’aspirina nella duplice terapia antiaggregante. Tuttavia, negli ultimi due anni sono emersi studi che hanno proposto di prolungare la duplice terapia antiaggregante oltre il primo anno. Il prolungamento della duplice terapia antiaggregante oltre l’anno pone dei nuovi problemi ai medici prescrittori, in particolare la valutazione del rapporto rischio/beneficio di questa terapia, che indubbiamente riduce gli eventi ischemici, ma aumenta anche il rischio di avere eventi emorragici.

Allo scopo di rivedere queste evidenze e di metterle nel contesto di quelle già esistenti, ATBV ha riunito un panel di esperti con l’intento di produrre un documento multidisciplinare su questa delicata problematica, includendo, oltre che il punto di vista dei cardiologi, anche quello della medicina generale, della farmacoeconomia e del farmacista.

CLAUDIO FRESCO, Presidente di ATBV

CLAUDIO CUCCIA, Webmaster e Past President

PROGETTO CONSENSUS

LA GESTIONE OTTIMALE DEL PAZIENTE CON SINDROME CORONARICA ACUTA

Il Documento di consenso è stato coordinato dai dottori Claudio Fresco (Presidente ATBV) e Claudio Cuccia (Past President ATBV e webmaster del sito www.atbv.it) ed è stato redatto in collaborazione con, in ordine alfabetico, i seguenti medici:

Leonardo Bolognese,¹ Marta Francesca Brancati,² Ovidio Brignoli,³ Furio Colivicchi,⁴ Maddalena Lettino,⁵ Federico Spandonaro,⁶ Paolo Giovanni Vintani.⁷

¹ Direttore Dipartimento Cardiovascolare e Neurologico Azienda Toscana sud-est

² Dirigente medico di I livello, UO Emodinamica, Ospedale degli Infermi, ASL Biella

³ Medico di Medicina Generale ATS Brescia e vice presidente SIMG

⁴ Divisione di Cardiologia Presidio Ospedaliero S. Filippo Neri ASL ROMA 1, Roma

⁵ Dipartimento Cardiovascolare, Humanitas Research Hospital, Rozzano, Milano

⁶ Università di Roma Tor Vergata, Roma -Presidente CREA Sanità-Consorzio per la Ricerca Economica Applicata in Sanità, Roma

⁷ Vicepresidente Federfarma Milano Monza Lodi , direttore scientifico Punto effe Edra Edizioni

Ottimizzazione della terapia antiaggregante in fase acuta nel paziente con SCA

a cura di Marta Francesca Brancati

I meccanismi fisiopatologici delle sindromi coronariche acute (SCA) rendono necessaria una strategia terapeutica che abbia come cardine l’uso di farmaci antiaggreganti piastrinici [1]. Da tempo abbiamo imparato che le piastrine possono essere attivate attraverso multipli meccanismi e questa conoscenza ha portato allo studio e alla successiva implementazione di strategie di intervento che agiscano contemporaneamente su più meccanismi di attivazione delle piastrine.

Le recenti innovazioni farmacologiche nell’ambito della terapia antiaggregante consentono oggi al cardiologo un’ampia possibilità di scelta. Inoltre, più recentemente sono apparse evidenze a supporto di un prolungamento della terapia oltre i 12 mesi. Appare quindi opportuno rivalutare il quadro generale, cercando di aiutare i medici a districarsi tra le numerose scelte che devono affrontare nella gestione di tali pazienti.

I protagonisti:

Acido Acetilsalicilico

Le attuali linee guida europee sulle SCA [2,3,4] raccomandano in classe IA una dose di carico di 150-325 mg per os oppure 80-150 mg ev di acido acetilsalicilico (ASA) e una dose di mantenimento di 75-100 mg/die.

Inibitori del recettore P2Y12

Clopidogrel

Il clopidogrel, così come la sua antenata ticlopidina, è una tienopiridina che inibisce l’aggregazione piastrinica indotta dal recettore P2Y12 per l’ADP. Si tratta di un profarmaco che necessita di metabolismo epatico, pertanto l’inizio e la fine dell’effetto sono più lenti.

La doppia antiaggregazione piastrinica (DAPT, double antiplatelet therapy) è diventata imprescindibile nel trattamento delle SCA da quando lo studio CURE ha dimostrato una riduzione del 20% dell’incidenza di eventi trombotici (morte cardiovascolare, infarto e ictus) derivante dall’aggiunta del clopidogrel all’aspirina rispetto al trattamento con la sola aspirina, in pazienti con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST [5]. Analogamente, nei pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, la doppia antiaggregazione ha ridotto la mortalità e la morbilità [6,7]. La doppia antiaggregazione è ormai obbligatoria quando viene eseguita un’angioplastica coronarica (PCI, percutaneous coronary intervention) con impianto di stent, procedura spesso necessaria nel trattamento delle SCA.

Circa il 30% dei pazienti può essere considerato «non responder» al clopidogrel [8,9], con un rischio del 50% più alto di complicanze ischemiche quali morte, infarto miocardico, ictus e trombosi in stent [8,9,10].

Nuovi antiaggreganti piastrinici: prasugrel, ticagrelor

Il prasugrel è una tienopiridina orale che inibisce in maniera irreversibile il recettore piastrinico P2Y12 dell’ADP. È un profarmaco, ma a differenza del clopidogrel richiede meno processi epatici e dunque ha un’azione più rapida ed efficace. Lo studio TRITON-TIMI 38 ha dimostrato una riduzione del 20% dell’incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus nei pazienti con SCA trattati con prasugrel rispetto a quelli trattati con clopidogrel [11]. Il beneficio sul rischio trombotico avveniva a spese di un aumentato rischio di emorragie (incremento relativo del 30%), comprese quelle fatali. Nella SCA senza sopraslivellamento del tratto ST, il farmaco dev’essere somministrato una volta nota l’anatomia coronarica; nel trial ACCOAST, infatti, il pretrattamento con prasugrel non dava benefici e, anzi, aumentava il rischio emorragico [12]. Non vanno poi dimenticate altre limitazioni al suo impiego: in pazienti con pregresso ictus/TIA il prasugrel è controindicato, mentre nei pazienti con età > 75 anni e peso < 60 kg il farmaco non è raccomandato, poiché non è stato dimostrato un beneficio clinico netto.

Il ticagrelor è una triazolopirimidina che antagonizza in modo reversibile il recettore P2Y12 per l’ADP. Non si tratta di un profarmaco, ma di una molecola attiva con azione immediata e breve emivita. Nel trial PLATO il ticagrelor si associava a una riduzione del 16% di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus rispetto al clopidogrel, con aumento dei sanguinamenti maggiori non correlati a by-pass e simile incidenza di quelli correlati a by-pass [13].

L’unico confronto diretto fra prasugrel e ticagrelor è stato effettuato nel trial randomizzato PRAGUE-18 [14], in pazienti con infarto miocardico acuto trattati con angioplastica primaria. Lo studio non ha dimostrato differenze significative fra i due farmaci sull’endpoint primario, il composito di eventi trombotici ed emorragici a 7 giorni (OR 0.98, IC 95% 0.55-1.73, p= 0.9), tanto che è stato prematuramente interrotto per futilità. Anche a 30 giorni non sono state dimostrate differenze, mentre i dati sul follow-up a 1 anno saranno completati nel 2017.

Le linee guida europee [2,3,4] raccomandano di utilizzare come prima scelta i nuovi antiaggreganti prasugrel e ticagrelor, in associazione all’aspirina, con la speciale cautela di non somministrare il prasugrel in pre-trattamento nelle SCA senza sopraslivellamento del tratto ST, riservando il clopidogrel soltanto ai casi nei quali prasugrel e ticagrelor fossero controindicati o non disponibili.

Dati «real-world» sui nuovi antiaggreganti

L’ampio registro prospettico SWEDHEART [15] non ha potuto che confermare la superiorità del ticagrelor rispetto al clopidogrel nei pazienti con SCA. Il rischio di eventi trombotici (endpoint primario) era dell’11.7% con ticagrelor e del 22.3% con clopidogrel (HR 0.85, IC 95% 0.78-0.93); viceversa, non sono state dimostrate differenze sul rischio di re-ospedalizzazione per eventi emorragici (HR 1.20, IC 95% 1.04-1.40).

L’unico studio eseguito nel mondo reale che abbia svolto un confronto diretto fra prasugrel e ticagrelor è un’analisi retrospettiva effettuata su un campione di 5322 pazienti [16]. Dato che il prasugrel è controindicato nei pazienti con più di 75 anni, peso < 60 Kg e pregresso evento ischemico cerebrale, è stato generalmente privilegiato il ticagrelor nella popolazione più anziana, più spesso di sesso femminile, e con maggiori comorbilità. I clinici percepiscono pertanto che i due farmaci sono differenti e non sempre intercambiabili. L’outcome associato al prasugrel è risultato non inferiore rispetto a quello associato a ticagrelor (10.9% vs 12.5%, RR 0.88; IC 95% 0.76-1.02; p-ni <0.001).

Il progetto più ambizioso volto a raccogliere maggiori informazioni su efficacia e sicurezza dei nuovi antiaggreganti è l’iniziativa PIRAEUS [17,18], che ha integrato i dati di una serie di registri europei, eseguiti su pazienti con SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST.

Per quanto riguarda i pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), il documento del gruppo PIRAEUS [18] ha analizzato 12 registri, con un numero di pazienti tra 261 e 33.785. La mortalità intra-ospedaliera per tutte le cause osservata variava dallo 0.49% al 6.68%, quella a 1 anno tra il 2.4% e il 9.5%, mentre i sanguinamenti fatali dallo 0.08 allo 0.13%, quelli maggiori dallo 0.09 al 3.5%, quelli minori dallo 0 al 5.5%. Le percentuali piuttosto basse di mortalità potrebbero dipendere da bias di selezione, dal miglioramento della terapia dello STEMI e dalla perdita di informazioni al follow-up. Interessanti sono i dati sull’antiaggregazione: i pazienti in prasugrel e quelli in ticagrelor avevano meno eventi avversi, sia ischemici che emorragici, mentre i pazienti in clopidogrel ne sperimentavano di più. È chiaro che la diversa definizione di volta in volta usata per i sanguinamenti e il diverso impiego dell’approccio radiale possono aver condizionato tali risultati. Oltre a questo, è evidente che vi è stata una selezione «clinica» dei pazienti, per cui quelli più giovani e con meno comorbilità sono stati trattati con i nuovi antiaggreganti, mentre i più anziani e fragili con il clopidogrel. E il clopidogrel, se il paziente è «responder», funziona: va peraltro precisato che non vi è alcuna raccomandazione da parte delle linee guida, né alcuna evidenza nella pratica clinica, sull’opportunità di eseguire test genetici per valutare la risposta al clopidogrel.

Per quanto concerne i pazienti con angina instabile o infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI), il gruppo PIRAEUS [18] ha analizzato 10 registri. Il numero di pazienti era compreso fra 586 e 52.319. La mortalità intra-ospedaliera osservata è stata fra lo 0.76 e il 4.8%, quella a 1 anno fra il 3.4 ed il 9.7%. I sanguinamenti fatali sono stati osservati in una percentuale fra lo 0 e lo 0.02%, i sanguinamenti maggiori sono stati osservati massimo nel 2.7%, quelli minori fra lo 0.2 e il 2.3%. A proposito dell’antiaggregazione, anche in questo caso si è visto che i nuovi antiaggreganti, soprattutto il prasugrel, venivano preferiti nei pazienti più giovani, mentre il clopidogrel era più utilizzato in quelli più anziani. Il prasugrel e il ticagrelor erano associati a una minor incidenza di eventi ischemici rispetto al clopidogrel, senza incrementare gli eventi emorragici.

La Società Italiana di Cardiologia Interventistica (GISE) ha elaborato un documento di consenso sul trattamento delle SCA nei pazienti con età > 75 anni [19]. In particolare, per pazienti di età compresa fra 75 e 85 anni, con SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST è consigliato l’utilizzo del ticagrelor, in assenza delle seguenti caratteristiche: terapia anticoagulante orale, pregresso ictus, insufficienza renale in dialisi, epatopatia moderato-severa, elevato rischio emorragico. Nei «grandi anziani», ovvero pazienti con età > 85 anni, è invece raccomandato il clopidogrel, sebbene in casi selezionati, in cui il rischio ischemico sia molto elevato e quello emorragico accettabile, si possa considerare il ticagrelor.

Switch tra diversi antiaggreganti in fase acuta

Nella pratica clinica quotidiana, non è infrequente la necessità di passare da una molecola all’altra. In particolare, ciò potrebbe accadere:

• Qualora si desideri un’antiaggregazione più potente e prevedibile («upgrading»);
• Qualora sia necessario contenere il rischio emorragico («downgrading»);
• In caso di reazioni allergiche o intolleranza a uno dei farmaci.

Nello studio TRITON-TIMI 38 [11] erano stati arruolati soltanto pazienti clopidogrel «naive», per cui lo switch da clopidogrel a prasugrel dovrebbe essere effettuato in casi selezionati (pazienti a rischio trombotico molto alto, come i diabetici o coloro che hanno sperimentato una trombosi in stent). Lo switch da clopidogrel a prasugrel dovrebbe essere effettuato con dose di carico di 60 mg [20], sebbene lo studio ACCOAST abbia dimostrato che una dose di carico di 30 mg di prasugrel sia più che sufficiente nell’inibire efficacemente le piastrine.

Lo studio PLATO [13], a differenza del TRITON, fornisce informazioni precise sullo switch da clopidogrel a ticagrelor, in quanto quasi la metà dei pazienti arruolati non era clopidogrel «naive». Lo switch veniva effettuato con carico orale di 180 mg; tale modalità è quella attualmente consigliata.

Il downgrading dovrebbe essere riservato a pazienti con elevato rischio emorragico (ad esempio candidati a terapia anticoagulante) e comporta un incremento della reattività piastrinica [21]. È consigliabile effettuare lo switch a clopidogrel con una dose di carico di 300 mg.

Rischio ischemico ed emorragico dei pazienti: sono tutti uguali?

a cura di Claudio Fresco

La trombosi coronarica rappresenta il movente patogenetico delle SCA. Per questo motivo gli interventi farmacologici che vengono attuati per cercare di «spegnere» questo fenomeno sono mirati a fermare la cascata di eventi che innesca e poi perpetua la trombosi. Non c’è quindi da meravigliarsi se i farmaci efficaci nelle SCA sono farmaci «antitrombotici». Purtroppo, però, come dicono gli americani, «there is no free lunch in antithrombotic therapy». Infatti sappiamo bene che bloccare la catena di eventi che porta alla trombosi rende l’organismo temporaneamente meno efficiente nel bloccare il suo opposto, l’emorragia. Quella dell’importanza del rischio emorragico è un’acquisizione relativamente recente nella mente dei cardiologi, che da sempre hanno concentrato l’attenzione sul versante trombotico dell’omeostasi coagulativa. Uno dei primi ad accorgersi dell’importanza legata a un miglior profilo di sicurezza è stato Salim Yusuf nel presentare i risultati dello studio OASIS-5 [22]. In tale studio, che confrontava enoxaparina e fondaparinux nelle SCA senza sopraslivellamento del tratto ST, non è emersa alcuna differenza nell’endpoint principale (morte, reinfarto o stroke a 9 giorni dalla randomizzazione). Tuttavia, a 180 giorni, è emersa una significativa riduzione della mortalità a favore del fondaparinux, e questa differenza risultava interamente ascrivibile alla riduzione dei sanguinamenti associati a tale trattamento. Più recentemente, il migliore profilo di sicurezza ha contribuito al successo della bivalirudina [23] e dei nuovi anticoagulanti orali [24].

L’utilizzo sempre maggiore delle procedure invasive per il trattamento delle SCA, che contemplano l’introduzione nelle coronarie di protesi metalliche, ha ulteriormente aumentato l’importanza di una potente attività antipiastrinica. La regola è diventata che un solo antiaggregante non basta più, ne servono due, e sono stati fatti tentativi anche di aggiungere un terzo farmaco antiaggregante. Fortunatamente il profilo di sicurezza dei «nuovi» antiaggreganti sembra mediamente buono, se si riesce a identificare in anticipo il paziente in cui questa associazione può essere pericolosa. Nello studio TRITON-TIMI 38 [11] l’associazione di ASA e prasugrel ha ridotto significativamente l’end-point principale (morte, reinfarto e stroke) rispetto all’associazione di ASA e clopidogrel. I problemi di sicurezza emersi sono risultati confinati nei sottogruppi di pazienti con pregresso stroke, in cui è stato evidenziato un eccesso di emorragie intracraniche. Altri segni di allarme, anche se minori, sono emersi per i pazienti con peso minore di 60 kg ed età maggiore a 75 anni [11]. Nello studio Tra-2P, che testava l’efficacia di vorapaxar nella prevenzione secondaria degli eventi aterotrombotici, un uguale segnale di attenzione è arrivato nei pazienti con pregresso stroke, con la dimostrazione di un eccesso di emorragie intracraniche [25]. Nello studio PLATO, di fronte a una dimostrazione di maggiore efficacia dell’associazione di ASA e ticagrelor nei confronti di ASA e clopidogrel, il segnale di pericolo emorragico nei pazienti con pregresso stroke è risultato di minore entità, non raggiungendo la significatività statistica [12].

Quando ci troviamo di fronte a un’emergenza coronarica, con un fenomeno trombotico in atto che sta già danneggiando il miocardio, una certa «guasconeria» terapeutica può essere giustificata e appare ragionevole aggredire le piastrine nel modo migliore disponibile. Il discorso cambia quando la terapia si sposta dall’acuto al cronico, dal trattamento degli eventi trombotici alla prevenzione degli stessi. Entrando nel campo di un trattamento a lungo termine, il bilancio tra rischio trombotico e rischio emorragico diventa più importante e merita maggiore attenzione.

Lo studio PEGASUS [26], che ha confrontato la terapia con ASA e ticagrelor contro la sola aspirina in circa 21.000 pazienti con SCA risalente ad almeno un anno prima, ha potuto dimostrare una maggiore efficacia della duplice terapia antiaggregante rispetto alla singola terapia, a prezzo di un aumento dei sanguinamenti maggiori. A tre anni, l’incidenza dell’endpoint primario di efficacia è stato del 7.85% nel gruppo trattato con 90 mg di ticagrelor BID, del 7.77% nel gruppo trattato con 60 mg di ticagrelor BID e del 9.04% nel gruppo placebo (HR per la dose di 90 mg di ticagrelor vs placebo, 0.85; IC 95% 0.75-0.96; P=0.008; HR per la dose di 60 mg di ticagrelor vs placebo, 0.84; IC 95% 0.74-0.95; P=0.004). Un aumento dei sanguinamenti è stato registrato nei gruppi in trattamento con ticagrelor (2.60% con 90 mg e 2.30% con 60 mg) rispetto al placebo (1.06%) (P<0.001 vs placebo); l’incidenza di emorragie intracraniche o di sanguinamenti fatali è stata del 0.63%, 0.71%, e 0.60%.

Il superficiale confronto dell’NNT (il numero di pazienti da trattare per prevenire un evento ischemico) con l’NNH (il numero di pazienti da trattare per causare un evento emorragico) potrebbe portare alla facile conclusione che il trattamento non meriti attenzione. Ma un approccio del tipo «one size fits all» sarebbe un grave errore. In realtà, nello studio PEGASUS ci sono stati 1558 eventi ischemici (morte, infarto o stroke) e 296 sanguinamenti maggiori, con un rapporto di 5:1. Se poi limitiamo il confronto al dosaggio di 60 mg BID contro placebo vediamo che ci sono stati 1065 eventi ischemici contro 169 sanguinamenti maggiori, con un rapporto che diventa 6.3:1. Un’attenta valutazione deve identificare i pazienti più a rischio di eventi ischemici futuri e, all’interno di questo gruppo, riconoscere quelli meno a rischio di eventi emorragici, aumentando ulteriormente questo rapporto di 6.3:1.

L’identificazione dei pazienti per i quali il prolungamento della terapia antiaggregante oltre l’anno risulti vantaggiosa sembra però più semplice a dirsi che a farsi. Bisogna guardare all’interno dei sottogruppi. Un lavoro del genere è stato fatto dagli autori dello studio DAPT, che ha confrontato 30 mesi contro 12 mesi di duplice terapia antiaggregante [27]. Nello studio DAPT il prolungamento della doppia antiaggregazione ha ridotto significativamente gli eventi ischemici (morte, reinfarto e stroke, 4.3 vs 5.9%; HR 0.71; P < 0.001) e le trombosi di stent (0.4 vs 1.4%; HR 0.29; P < 0.001) al prezzo di un aumento dei sanguinamenti maggiori (2.5 vs 1.6%, P = 0.001) e, a sorpresa, della mortalità per tutte le cause (2.0% vs 1.5%; HR 1.36; P=0.05).

Gli autori hanno sviluppato uno score (e di conseguenza una App) che aiuta a scegliere i pazienti. Le variabili cliniche che sono state incluse sono l’età, il diabete mellito, il fumo, una storia di infarto o di pregressa PCI, una storia di scompenso o una severa disfunzione ventricolare sinistra, l’ipertensione, l’insufficienza renale e l’arteriopatia periferica. Sono state quindi incluse anche variabili legate alla procedura di rivascolarizzazione: aver fatto la PCI per un infarto miocardico, aver «stentato» un graft venoso o aver utilizzato uno stent di diametro inferiore a 3 mm. Di tutte queste variabili, due abbassano lo score e quindi segnalano un aumentato rischio emorragico, e sono l’età e la presenza di insufficienza renale. Tutte le altre aumentano lo score e dunque suggeriscono la presenza di un beneficio ottenibile da un prolungamento della DAPT. Problema risolto, quindi? In realtà no. Nello studio PEGASUS, ad esempio, i pazienti con insufficienza renale moderata (circa un quarto del totale) hanno dimostrato di ricevere un beneficio tecnicamente simile a quello ottenuto nei pazienti con funzionalità renale normale [27]. Tuttavia, il rischio assoluto è risultato superiore nei pazienti con disfunzione renale (HR di 1.54, IC 95% 1.27-1.85; P=0.001). La riduzione del rischio relativo degli eventi avversi cardiovascolari è risultata simile nei pazienti con filtrato inferiore a 60 mL/min rispetto a quelli con filtrato superiore o uguale a 60 mL/min (ticagrelor vs placebo in pazienti con filtrato < 60 mL/min: HR 0.81; IC 95% 0.68-0.96, in pazienti con filtrato ≥60 HR 0.88; IC 95% 0.77-1.00, P di interazione= 0.44). Se invece del rischio relativo guardiamo alla riduzione del rischio assoluto, la riduzione è risultata superiore (e di conseguenza l’NNT diventa minore) nei pazienti con disfunzione renale moderata (2.7% vs 0.63%). Il numero di sanguinamenti maggiori è risultato simile nei pazienti con filtrato superiore o inferiore a 60 mL/min (1.19% vs. 1.43%)[28]. Quindi lo score DAPT non appare utilizzabile se vogliamo usare il ticagrelor al posto del clopidogrel.

Più recentemente è stato pubblicato su Lancet il PRECISE-DAPT score che sembra essere un’evoluzione migliorativa del DAPT. Lo score PRECISE-DAPT, partendo da cinque variabili facilmente disponibili (età, clearance della creatinina, emoglobina, numero di globuli bianchi, storia di pregresso sanguinamento spontaneo), riesce a identificare i pazienti ad alto rischio di sanguinamento (quelli con PRECISE-DAPT score superiore a 25), per i quali è meglio optare per una durata della duplice antiaggregazione più breve, e contemporaneamente quelli per i quali è possibile optare per una durata più lunga di duplice antiaggregazione (quelli con PRECISE-DAPT score <25).[29]

In buona sostanza, la «chiave di volta» è riconoscere i pazienti in cui il rapporto rischio/beneficio di un prolungamento della duplice antiaggregazione appaia particolarmente favorevole, laddove il rischio trombotico superi quello emorragico. Non bisogna ignorare, tuttavia, che alcuni fattori possono aumentare contemporaneamente il rischio trombotico e quello emorragico.

Durata ottimale della doppia terapia antiaggregante in funzione del rischio del paziente

a cura di Leonardo Bolognese e Maddalena Lettino

L’associazione di due antiaggreganti è sicuramente superiore alla sola aspirina sia nella prevenzione della trombosi di stent [30,31] sia in quella degli eventi cardiovascolari maggiori nel contesto di una SCA [5]. Tutto ciò avviene al prezzo di un aumento delle complicanze emorragiche, il cui peso va messo a confronto con i potenziali benefici. La durata della terapia è diversa a seconda che si approcci la malattia coronarica stabile, trattata con il posizionamento di uno stent metallico, o l’infarto miocardico acuto. Nel primo caso, infatti, le indicazioni consolidate raccomandano la doppia antiaggregazione (DAPT) per un mese, mentre nel secondo caso è chiaramente indicato un intero anno, e questo indipendentemente dal posizionamento di stent nelle coronarie malate [31]. In mezzo a questi due estremi sono fiorite generazioni di stent medicati, con il corredo di manifestazioni trombotiche più o meno tardive, che hanno fatto fluttuare l’indicazione alla DAPT dai 3 mesi [32], ai sei [33], all’anno [34], per tornare nuovamente a periodi molto brevi con i dispositivi di ultima generazione [35, 36]. Tutto ciò è nato soprattutto dal tentativo di garantire una buona copertura antitrombotica secondo la trombogenicità dei diversi tipi di stent, evitando una eccessiva esposizione dei pazienti al rischio emorragico.

La situazione non è così semplice nel mondo della SCA, laddove l’andamento clinico della malattia, il profilo di rischio basale del paziente e l’estensione del coinvolgimento coronarico possono essere estremamente diversi da soggetto a soggetto. Emerge in particolare dai registri del mondo reale che, nonostante l’esaurirsi entro il primo anno dopo l’evento acuto di gran parte degli episodi di morte, reinfarto e stroke, esiste pur sempre una popolazione di pazienti che mantiene mortalità e morbilità della malattia a valori non irrilevanti fino a 5 anni dal primo episodio coronarico [37]. È altresì noto che la probabilità di avere un secondo evento acuto che si manifesti nella forma di un infarto a ST sopra o sottoslivellato non dipende necessariamente dalla trombosi dello stent posizionato nel vaso coronarico d’esordio, ma, quantomeno in egual misura, dall’evoluzione dell’aterosclerosi coronarica in altre sedi e della sua possibilità di trasformarsi in aterotrombosi [38,39].

In passato sono stati fatti diversi tentativi di prolungare la durata della doppia antiaggregazione in popolazioni assai diverse: si è provato nello studio CHARISMA con pazienti a elevato rischio di eventi cardiovascolari tra i quali erano inclusi sia soggetti in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria [40], o nello studio DAPT con pazienti che erano stati rivascolarizzati per via percutanea, con una sicura malattia coronarica, ma che potevano aver ricevuto il trattamento sia per una cardiopatia ischemica stabile che per una SCA [27]. Nel primo caso, i risultati globali dello studio non sono stati a favore della doppia antiaggregazione, non avendo documentato un beneficio significativo a fronte di un aumento rilevante dei sanguinamenti. Solo all’analisi post hoc del sottogruppo dei cosiddetti pazienti «sintomatici», tra i quali erano inclusi i soggetti con precedente infarto, era stato possibile rilevare un rapporto rischio-beneficio della doppia antiaggregazione in favore di quest’ultima [41]. Nello studio DAPT, invece, la somministrazione della doppia antiaggregazione oltre l’anno nei pazienti rivascolarizzati ha documentato una riduzione statisticamente significativa degli eventi, determinata prevalentemente dal minor numero di infarti e di trombosi dello stent. Nei soggetti in trattamento attivo si sono però manifestati sia un incremento della mortalità totale sia un aumento delle complicanze emorragiche, suggerendo pertanto l’opportunità di definire in modo rigoroso i criteri di selezione della popolazione candidata al trattamento protratto.

Lo studio PEGASUS TIMI 54 è stato disegnato proprio nell’ottica di verificare l’efficacia della DAPT oltre l’anno in pazienti con pregresso infarto, e di sperimentare allo stesso tempo l’opportunità di associare all’aspirina una bassa dose di ticagrelor, notoriamente più efficace di clopidogrel [26]. I pazienti con una storia di infarto da 1 a 3 anni prima dell’arruolamento, associata ad almeno un fattore di rischio aterotrombotico come l’età ³ 65 anni, il diabete, l’insufficienza renale cronica, una SCA recidivante o la malattia coronarica multivasale, sono stati randomizzati all’assunzione di due diverse dosi di ticagrelor, 60 mg x 2 e 90 mg x 2 al dì, e messi a confronto con una popolazione di pazienti che hanno ricevuto aspirina più placebo. L’endpoint primario di efficacia dello studio è stato l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, come morte cardiovascolare, infarto o stroke, mentre quello di sicurezza è stato la valutazione dei sanguinamenti secondo i criteri TIMI. Al termine di un follow up medio di 33 mesi, dopo aver arruolato poco più di 21.000 pazienti, è stata documentata una riduzione pari al 15-16% degli eventi ischemici nei pazienti trattati con le due dosi di ticagrelor versus placebo [26]. Nella stessa popolazione, i sanguinamenti maggiori e minori sono stati ovviamente più numerosi nei pazienti trattati con la DAPT, ma non si è avuto un incremento né di quelli endocranici né di quelli fatali. La comparsa di dispnea da ticagrelor ha condizionato la sospensione del trattamento in misura maggiore rispetto a quanto si era verificato nello studio PLATO [13]. È vero però che, trattandosi nella maggior parte dei casi di continuazione della DAPT senza soluzione di continuità, chi è arrivato al 12° mese di terapia con ticagrelor 90 mg x 2 senza dispnea molto difficilmente potrà sperimentarla dopo, specialmente a un dosaggio più basso. Perciò, tenendo conto degli eventi avversi riportati con ciascuna delle due dosi di ticagrelor, considerata la loro equivalenza in termini di beneficio, si è concluso per un miglior equilibrio tra efficacia e sicurezza del dosaggio di 60 mg x 2 al dì, avendo questo comportato un minor numero globale sia di sanguinamenti che di difficoltà respiratorie. È pertanto questa la dose che viene a oggi raccomandata dalle linee guida europee per il prolungamento della DAPT, in classe IIb, con un livello di evidenza B, dopo aver attentamente valutato il profilo di rischio ischemico ed emorragico del singolo soggetto [4].

Le linee guida non fanno che sottolineare l’importanza di stratificare il rischio del paziente e di farlo non solo in fase acuta ma anche in seguito, per esempio a distanza di un anno dall’evento iniziale, quando è naturale decidere se interrompere o proseguire per un periodo più lungo la doppia antiaggregazione. Di fatto la prosecuzione dopo l’anno della DAPT con aspirina e clopidogrel già avviene nel mondo reale in una percentuale non irrilevante di pazienti, come emerge dallo studio EPICOR: in Italia, per esempio, i centri inclusi nel registro osservazionale hanno dichiarato la prosecuzione della terapia antiaggregante combinata in circa il 55% dei casi [43].

Idealmente sarebbe desiderabile poter personalizzare la durata della DAPT basandosi su un modello predittivo in grado di identificare i pazienti ad alto rischio emorragico e basso rischio ischemico che beneficiano di un breve periodo di trattamento rispetto ai pazienti a basso rischio emorragico e alto rischio ischemico che possono invece avvantaggiarsi di un trattamento prolungato. Tuttavia, poiché i fattori di rischio ischemico ed emorragico sono spesso i medesimi, un modello predittivo semplice e accurato è molto difficile da realizzare [44]. Inoltre, tale modello dovrebbe essere riproducibile in differenti popolazioni di pazienti e accurato nel predire i reali esiti. Recentemente sono stati proposti numerosi modelli predittivi, che però stentano a essere attivati nella pratica clinica perché difficilmente sono in grado di influenzare l’algoritmo decisionale. Gli investigatori dello studio DAPT hanno recentemente realizzato uno score basato su 5 variabili cliniche e 3 procedurali, validato in una coorte indipendente di pazienti stabili con malattia coronarica, assumendo che gli eventi emorragici e ischemici abbiano un peso comparabile ai fini del rischio di eventi [27]. Il modello, tuttavia, presenta un potere discriminativo modesto (emerge solo un fattore di rischio emorragico), insufficiente per valutare differenze negli esiti individuali fra sottogruppi di pazienti. Analogamente il PARIS risk score ha dimostrato una modesta accuratezza nel predire sia il rischio ischemico che emorragico [46]. Più recentemente, Costa et al. hanno proposto il PRECISE-DAPT score quale semplice indice prognostico per determinare il rischio emorragico in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica in trattamento con DAPT [28]. Lo score si basa su 5 variabili cliniche relativamente semplici da rilevare (età, storia di precedenti sanguinamenti spontanei, emoglobina, conta dei leucociti e clearance della creatinina). Gli autori suggeriscono che i pazienti con alto rischio emorragico (score >25) sono esposti a un maggior numero di eventi emorragici con un trattamento prolungato senza aver nessun vantaggio in termini di riduzione degli eventi ischemici. Di conseguenza, il beneficio clinico netto di una maggior durata della DAPT è favorevole solo per i pazienti a basso rischio emorragico. Il principio che sottende il PRECISE-DAPT score (definire la durata della DAPT al momento dell’esecuzione dell’angioplastica basandosi sull’identificazione dei pazienti ad alto rischio emorragico) è molto diverso da quello del DAPT score e del PARIS score, che stratificano i pazienti separatamente per il rischio ischemico ed emorragico. Tuttavia, ancora una volta, il modello ha dimostrato un’accuratezza discriminatoria modesta (c-index di 0.70 per le emorragie maggiori e 0.66 per quelle minori secondo i criteri TIMI), in linea con i precedenti modelli predittivi. Non va poi dimenticato che il rischio emorragico è dinamico, può variare nel tempo ed è difficilmente prevedibile sulla base di variabili determinate al momento dell’esecuzione dell’angioplastica.

In conclusione, i modelli predittivi (risk score) possono essere utili nel migliorare l’accuratezza delle assunzioni prognostiche che influenzano le decisioni cliniche, ma non possono essere considerati una regola decisionale né tantomeno un sostituto del giudizio clinico sul singolo paziente.

Al fine di una decisione personalizzata sulla durata della DAPT, appaiono particolarmente utili i principali risultati emersi all’analisi dei sottogruppi di pazienti inclusi nello studio PEGASUS.

1. Nel trial sono stati arruolati 6806 pazienti con diabete mellito, in larga misura in terapia farmacologica con insulina o con ipoglicemizzanti orali. Trattandosi di soggetti a più alto profilo di rischio cardiovascolare della popolazione globale dello studio, la riduzione del rischio assoluto di eventi con ticagrelor è stata nei diabetici più rilevante rispetto ai non diabetici (1.5% vs 1.1%, con un NNT a tre anni di 67 vs 91). Allo stesso modo è stata maggiore la riduzione del rischio assoluto di mortalità cardiovascolare e di morte coronarica (riduzione del rischio relativo rispettivamente del 22 e del 34%), a parità di complicanze emorragiche nel gruppo ticagrelor [47].
2. Anche i pazienti con compromissione della funzione renale e filtrato glomerulare < 60 ml/min hanno presentato un profilo di rischio basale sia per eventi ischemici che per eventi emorragici superiore a quello della popolazione con funzione renale conservata. In essi, analogamente a quanto avvenuto nei pazienti diabetici, si è avuta con ticagrelor una riduzione del rischio assoluto di eventi ischemici più rilevante di quanto emerso nei pazienti senza insufficienza renale (2.7 vs 0.63%). I pazienti nefropatici trattati con ticagrelor hanno manifestato la stessa incidenza di sanguinamenti maggiori rispetto ai pazienti non nefropatici, mentre i sanguinamenti minori sono stati decisamente più numerosi [28].
3. Stratificando i pazienti inclusi nel PEGASUS per tempo di interruzione della DAPT iniziata al momento della prima diagnosi di infarto, è stato possibile rilevare che in coloro che avevano interrotto la terapia da meno di 30 giorni (o che non l’avevano ancora sospesa) ticagrelor risultava molto più efficace nella riduzione degli eventi ischemici di quanto non lo fosse per tutti gli altri, indipendentemente dall’intervallo temporale intercorso dall’infarto stesso (HR 0.75, 95% CI). Non è stato possibile individuare invece differenze nell’incidenza dei sanguinamenti tra i diversi gruppi «temporali» [48].
4. È stata di recente presentata al congresso ESC 2017 l’analisi post hoc che considera la popolazione specifica a cui è stata riconosciuta l’indicazione a ticagrelor 60 mg da parte della European Medicine Authority (EMA). In accordo con l’indicazione del prodotto (pazienti con storia di infarto miocardico di almeno un anno e un alto rischio di un evento aterotrombotico in cui il trattamento con ticagrelor 60 mg è iniziato fino a 2 anni dall’IM, o entro un anno dopo l’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore per l’ADP), ticagrelor 60 mg ha dimostrato un beneficio maggiore rispetto al risultato globale nella prosecuzione della terapia, evidenziando una riduzione significativa dell’endpoint primario (combinato di infarto, morte e ictus) del 20% (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.91; p=0.001) e della singola componente morte cardiovascolare, con una riduzione del 29% (HR 0.71, 95% CI 0.56-0.90; p=0.004) e dell’infarto al miocardio del 17% (HR 0.83, 95% CI 0.70-0.99; p=0.041) [49]. Un ulteriore dato sul trattamento a lungo termine deriva dalla sottoanalisi Landmark dello studio PEGASUS che ha dimostrato come l’efficacia della dose di 60 mg di ticagrelor sia consistente nel tempo con un trend a favore della riduzione dell’eccesso di sanguinamento. In particolare il beneficio del trattamento di ticagrelor 60 mg si è dimostrato consistente a ogni intervallo considerato (primo anno hazard ratio [HR]: 0.82; 95% confidence interval [CI]: 0.67 to 0.99; secondo anno HR: 0.90; 95% CI: 0.74 to 1.11; terzo anno HR: 0.79; 95% CI: 0.62 to 1.00). Il sanguinamento maggiore secondo criterio TIMI è aumentato con ticagrelor 60 mg a ogni intervallo, ma con un tasso che tende a diminuire nel tempo (primo anno HR: 3.22; secondo anno HR: 2.07; terzo anno 3 HR: 1.65).[50]
5. È stata infine inserita nello studio una piccola percentuale di pazienti con malattia vascolare periferica (5%), anch’essi con un rischio di eventi ischemici superiore a quello dei pazienti senza malattia vascolare. In costoro la somministrazione di ticagrelor ha comportato una maggiore riduzione del rischio assoluto di morte cardiovascolare, infarto e stroke rispetto ai pazienti senza vasculopatia, e una riduzione statisticamente significativa di ischemia acuta agli arti e di necessità di rivascolarizzazione rispetto al placebo (HR 0.65, 95% CI 0.44 vs 0.95; p= 0.026).[51]

Sulla scorta di queste evidenze è possibile argomentare che i pazienti candidati al prolungamento della doppia antiaggregazione sono coloro che presentano un pregresso infarto miocardico nella storia clinica e che non hanno ancora interrotto il trattamento al termine del primo anno di follow-up, soprattutto se diabetici, con insufficienza renale o con malattia vascolare periferica. Inoltre, anche i pazienti con malattia multivasale e infarti ricorrenti (sebbene non siano ancora state pubblicate le sottoanalisi del PEGASUS) sono da considerarsi ad alto rischio e meriterebbero la prosecuzione della terapia. In associazione all’aspirina è consigliabile la scelta del ticagrelor 60 mg (2 volte al dì) piuttosto che del clopidogrel, di qualsivoglia natura sia la DAPT precedente, date la maggiore potenza e predittività d’azione del nuovo farmaco e i risultati dello studio PEGASUS. La decisione di proseguire con la DAPT andrà valutata tenendo conto anche del profilo di rischio emorragico dei pazienti, escludendo pertanto coloro che hanno manifestato un precedente stroke o un sanguinamento maggiore gastro-intestinale negli ultimi sei mesi (esclusi dallo studio PEGASUS) e coloro che sono candidati alla terapia anticoagulante orale, almeno fino a quando non saranno disponibili, per quest’ultimo gruppo, evidenze solide sull’uso di ticagrelor in associazione con gli anticoagulanti orali diretti.

Aderenza alla terapia

a cura di Claudio Cuccia

La sindrome coronarica acuta altro non è che il brusco e spesso drammatico esordio di una malattia cronica. Di fronte alla cronicità, se il paziente sarà in grado di rispettare le raccomandazioni ricevute, potrà probabilmente considerare vinta la sfida che, insieme al medico, lancia alla malattia. L’aderenza terapeutica su cui si basa tale successo nasce quindi da un contratto e andrà intesa come il rispetto di un accordo stipulato tra medico e paziente. I termini del contratto non saranno sempre facili da interpretare; aderire alla terapia significherà comprendere (e accettare) le ragioni di una probabile politerapia, visto che la cronicità implica un’alta prevalenza di comorbilità (per non parlare della genesi multifattoriale della malattia cardiaca per se) [52]. Perché tutto vada nel migliore dei modi, al paziente dovrà fin da subito apparire chiara la traccia terapeutica, una sorta di linea luminosa che indicherà le tappe di cura disegnate appositamente per lui. Se la mancata persistenza terapeutica, ovvero l’interruzione definitiva di una terapia, sarà una scelta visibile – e magari ragionevole –, la mancata aderenza sarà invece un evento subdolo, per lo più ingiustificato, un pericoloso scossone all’impalcatura della strategia farmacologica [53].

Come rendere solido il contratto, dunque?

Se ci è concesso di sbirciare tra le leggi della fisica, ecco che la formula dell’aderenza – quella altrettanto importante di una ruota al suolo – ci aiuta a capire quale dovrà essere la nostra condotta. Ebbene, l’aderenza è la forza che si oppone allo scorrimento relativo di due superfici a contatto (a dire che, se manca, la ruota pattinerà e si finirà fuori strada). La forza aderente è data dal rapporto tra il peso aderente (il peso del veicolo) e la velocità di scorrimento del veicolo stesso, il tutto reso più o meno scivoloso da un coefficiente di aderenza che dipende da altri fattori: i materiali di contatto tra ruota e suolo (l’asfalto, la ghiaia, il ghiaccio) e la presenza di umidità o di altro che non permetterà un contatto perfetto (una macchia d’olio? uno strato di foglie?).

Che cosa suggerisce la formula fisica a noi che parliamo di una doppia terapia antiaggregante da protrarre oltre l’anno canonico? Il peso aderente è senza dubbio alto, e gioca a nostro favore: proponiamo infatti il prolungamento di una terapia intesa «pesante», senz’altro efficace, ma esposta a possibili effetti secondari. Questo, nel contratto, deve essere ben scritto e dovrà essere altrettanto ben leggibile e compreso dal paziente, che si riconoscerà meritevole di un approccio «più aggressivo» perché più esposto al rischio: la sbandata, per lui, sarà una nuova SCA. Ciò non potrà che favorire l’aderenza terapeutica [54,55]. L’assunzione di responsabilità di un prolungamento terapeutico è il prodotto della cultura scientifica e clinica del medico ed è volta a donare consapevolezza al paziente, il requisito più importante per chi sta alla guida di sé su una strada non sempre agevole.

Quali potranno poi essere gli ostacoli che si incontreranno? Pensiamo sempre a un veicolo a quattro ruote: a velocità nulla, l’aderenza sarà comprensibilmente massima (è difficile che la macchina sbandi in garage, così come è poco probabile che il paziente non assuma i farmaci somministratigli da altri), ma con l’aumentare della velocità il coefficiente di aderenza via via si ridurrà. Cos’è, per il paziente, la velocità? Fondamentalmente la mancata coscienza del rapporto rischio/beneficio della terapia proposta e quindi l’assunzione di farmaci – nel nostro caso ASA e ticagrelor – che, nella sua mente, equivalgono a un qualsiasi altro farmaco prescritto. E se il paziente va veloce («guida come un incosciente!»), il peso di ogni altro elemento di rischio non potrà che essere frainteso e sarà così più facile sbandare: una lieve intolleranza al farmaco, un banale sanguinamento, una pirosi gastrica, l’imminenza di un piccolo atto chirurgico, l’apparire di una nuova patologia, l’aggiunta di un nuovo farmaco e altro ancora verranno giudicati non per ciò che rappresentano in realtà, ma per come saranno di volta in volta percepiti. Tali eventi, che sappiamo non essere rari, andranno esplicitati nel contratto, contratto che andrà letto con calma (la lentezza non sempre è indice di pigrizia), e se leggendo la lettera di dimissione (il contratto) non parrà chiaro il comportamento da tenersi, la lettera andrà riscritta e riletta insieme, e non stabilendo un incontro a mesi di distanza, ma favorendo un accesso preferenziale del paziente al medico prescrittore. Solo così si realizzerà una vera alleanza tra medico e paziente, intesa «come un processo di negoziazione, in pieno rispetto delle esigenze di entrambi» [56].

Sappiamo bene che gli scarsi controlli clinici rendono meno aderenti i pazienti a qualsivoglia terapia: l’esempio più chiaro sono le diverse percentuali di aderenza terapeutica registrate nei trial clinici (aderenza eccellente) rispetto al mondo reale (aderenza scarsa). Questa differenza è peraltro amplificata dalla tipologia dei pazienti, più «complianti» nei trial, più anziani e gravati da polipatologie e, di conseguenza, da politerapie nel mondo reale [57]. Il costo delle azioni volte a migliorare l’aderenza terapeutica sarà ampiamente ripagato dalla riduzione delle ospedalizzazioni per la malattia trattata e dalla riduzione degli outcome negativi, mortalità compresa. Mantenendo sempre la metafora del veicolo in movimento, non possiamo che ricordare come la manutenzione del veicolo stesso possa essere limitata da fattori economici e sociali, oltre che dalla disattenzione del proprietario e dalla superficialità del meccanico. E così accade per i farmaci [58,59,60], dove la povertà, lo scarso livello di educazione e ogni altro disagio sociale (per non parlare di uno stato mentale compromesso, la depressione) non possono che essere ragione di una prevedibile scarsa aderenza terapeutica, una prevedibilità da mettere in conto sin dal momento della dimissione dall’evento che ha dato il via alla doppia terapia antiaggregante [61,62].

Ecco riapparire fondamentale il colloquio motivante tra medico e paziente, quel contratto che andrà discusso e ridiscusso, oltre che nei termini di opportunità e comprensibilità, anche in quelli di sostenibilità. Ed ecco perché coinvolgere nel rinforzo del pensiero del paziente ogni altra figura sanitaria presente sul percorso tracciato, il medico di medicina generale e il farmacista, figure essenziali nel governare la marcia di un veicolo a rischio di non aderenza. A questi «vigili cortesi», seppur esclusi dalla prescrivibilità della terapia associata di ASA e ticagrelor, abbiamo dato voce nel presente documento, come giusto che sia (e del resto la letteratura ne dimostra il ruolo [63,64]). A volte, però, senza ricorrere ai richiami verbali o alle multe per «mancato rispetto dell’aderenza», basterebbe riportare nel contratto qualche piccolo obbligo, magari il semplice suggerimento della lettura di strumenti per la valutazione del grado di aderenza alla terapia, come per esempio la scala di Morisky, una scala non validata per la specifica terapia oggi in questione, ma senz’altro un garbato richiamo a quella consapevolezza che, sola, mantiene salde le mani sul volante (Tabella 1) [65].

Che l’aderenza terapeutica possa essere tenuta ad alti livelli lo si deduce da esperienze di singole strutture ospedaliere, che hanno analizzato il comportamento dei loro pazienti candidati alla doppia antiaggregazione [65]. È altresì vero che la realtà mostra esperienze non sempre appaganti, anche in quei momenti post PCI a maggior rischio di eventi potenzialmente catastrofici [58,66,67].

In futuro non si abbandonerà di certo la ricerca di nuove strategie terapeutiche nei pazienti dove il rischio è maggiore; inoltre, si porrà attenzione all’educazione agli stili di vita e alla conoscenza e al raggiungimento dei target terapeutici ideali. La vera sfida tuttavia sarà rivolta alla ricerca dell’aderenza terapeutica e di sistemi atti a misurarla e a governarla, soprattutto in quelle nazioni dove la rimborsabilità del farmaco è ancora garantita da un sistema sanitario vicino al paziente. Questa strada permetterà inoltre di misurare e comprendere al meglio la bontà di strategie terapeutiche solo apparentemente «complesse», quali la DAPT prolungata, una terapia che, ormai è chiaro, non potrà avere come unico protagonista il paziente a cui il farmaco è prescritto.

Management della persona colpita da SCA: il ruolo del medico di medicina generale

a cura di Ovidio Brignoli

Aver sofferto di una sindrome coronarica acuta (SCA) rappresenta per il paziente – e per i suoi familiari – un momento importante e delicato della vita. Questo comporta la necessità di utilizzare una serie più o meno numerosa di farmaci a tempo indefinito. I giorni immediatamente successivi all’evento, e soprattutto alla dimissione dall’ospedale, sono cruciali per coinvolgere il malato e garantirgli le cure ottimali. In questo breve periodo ha la massima importanza la collaborazione-comunicazione tra cardiologo e medico di medicina generale (MMG) per realizzare quella continuità assistenziale sempre proclamata e invocata, ma raramente realizzata appieno nella pratica quotidiana. Anche se il Medico di Medicina Generale non è il diretto prescrittore della terapia, ha il delicato compito di valutare nel tempo gli aspetti clinici del paziente, le variazioni del rischio cardiovascolare ed emorragico, l’aderenza e la persistenza ai trattamenti, gli eventuali eventi avversi e le interazioni con altri farmaci, collaborando con lo specialista nella «riconciliazione» delle terapie.

Un problema particolare: la doppia antiaggregazione piastrinica

Nelle attuali linee guida europee sulle SCA, tre sono i farmaci raccomandati per essere associati all’Acido Acetilsalicilico; di seguito sono evidenziate le loro modalità prescrittive:

• Ticagrelor: medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) – Classe A (PT/PHT) – Prescrizione con piano terapeutico
• Prasugrel: medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) – Classe A (PT/PHT) – Prescrizione con piano terapeutico
• Clopidogrel: medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) – Classe A

Le indicazioni, le modalità d’uso e la durata dei trattamenti sono state ampiamente trattate in questo documento. Quello che comunemente avviene è che la prima prescrizione di questi farmaci è fatta dallo specialista e, nella norma, comunicata al medico di famiglia con un Piano Terapeutico che fornisce indicazioni sulla durata della terapia. L’interruzione precoce della terapia di associazione comporta un peggioramento della prognosi, per cui è decisamente auspicabile rispettare la posologia e i tempi previsti dal piano terapeutico e indicati volta per volta dal cardiologo. Purtroppo nella pratica quotidiana non è raro che il paziente non assuma con regolarità questi farmaci o che interrompa la doppia antiaggregazione in anticipo, spesso senza avvertire né il MMG né il cardiologo.

Perché la terapia viene interrotta

I motivi per cui il paziente interrompe la terapia sono numerosi, e i principali sono indicati nella Tabella 2 (in grassetto gli elementi maggiormente suscettibili di miglioramento con una migliore organizzazione e maggior coordinamento).

I primi mesi di terapia sono decisivi per assicurare la continuità dell’assunzione del farmaco: la gran parte delle interruzioni si verifica infatti nei primi 3-6 mesi. Deve essere questo, dunque, il periodo di massima attenzione, caratterizzato da un approccio sistematico e coordinato tra specialista e MMG. In considerazione del fatto che sospendere, modificare o discontinuare la terapia può procurare al paziente eventi gravi, anche mortali, è fondamentale che il Medico di Medicina Generale (e prima della dimissione anche per lo specialista) comunichi al paziente in modo esplicito, chiaro e diretto che la doppia terapia antiaggregante è un salvavita e che i farmaci vanno assunti regolarmente e continuativamente, ed è essenziale che si accerti che il paziente abbia ben compreso ciò che gli è stato detto.

Che cosa fare, e come

Migliorare la continuità e l’aderenza alla terapia nei soggetti con patologia cardiovascolare è una priorità per cardiologi e MMG. Prescrivere un farmaco senza assicurare le migliori condizioni possibili perché venga effettivamente utilizzato è un atto medico incompleto, spesso di scarsa o nulla utilità. È evidente che il problema è complesso e che non tutto dipende dai medici. È tuttavia altrettanto evidente che una migliore organizzazione del lavoro e un migliore coordinamento tra specialista e MMG possono incidere in modo efficace su molte delle cause di scarsa continuità/aderenza terapeutica. È fondamentale che la terapia venga prescritta in modo chiaro al momento della dimissione e che il paziente venga informato del significato dei farmaci e delle modalità di assunzione. Le limitazioni di tempo per la spiegazione possono rendere utile la consegna di materiale scritto, che, idealmente, dovrebbe essere uguale per ospedale e MMG, consentendo un messaggio univoco non solo nella sostanza, ma anche nei termini linguistici utilizzati. Dovrebbe essere inoltre ben chiaro al paziente e ai familiari che i cardiologi dell’ospedale e i MMG hanno stabilito insieme come i pazienti dovranno essere seguiti dopo la dimissione e che, quindi, le decisioni del MMG sono effettuate nell’ambito di un progetto condiviso con lo specialista. In modo analogo, dovrebbe essere ben chiaro quando e come eseguire i controlli dopo la dimissione, se possibile indicando anche quelli da svolgersi presso il MMG, per evitare il fenomeno della «sospensione dell’assistenza». I Protocolli diagnostico-terapeutici condivisi e concordati a livello locale sono uno strumento concreto per realizzare la continuità assistenziale.

La lettera di dimissione rappresenta uno strumento essenziale di comunicazione-collaborazione tra cardiologo, MMG e paziente; per questo motivo le principali società scientifiche hanno elaborato standard qualitativi. L’adozione di uno schema standard di lettera di dimissione può essere di grande aiuto per evitare omissioni: terapie raccomandate, consegna di materiale scritto educazionale, rilascio di esenzioni, rilascio di piano terapeutico per doppia anti-aggregazione. Ci sono indicatori e standard di qualità per la lettera di dimissione che dovrebbero essere adottati da tutti i reparti ospedalieri. Il MMG, a sua volta, deve assumersi la responsabilità della presa in carico domiciliare dei pazienti, adottando anche strumenti cartacei o informatici per evitare dimenticanze. Molto utile a tale proposito è fornirsi di una check list (Tabella 3) da usare al momento della dimissione del paziente.

Un approccio organizzato dev’essere mantenuto nel corso del tempo e deve assicurare:

1. la verifica che le terapie vengano assunte correttamente;
2. che gli obiettivi preventivi (livelli pressori e lipidici, stile di vita) vengano raggiunti, ovviamente nei limiti delle reali possibilità e del buon senso clinico;
3. che vengano eseguiti i controlli concordati con lo specialista.

Per tutto ciò è di grande rilevanza il supporto del computer, che può ricordarci quando gli esami sono in «scadenza», se il controllo dei fattori di rischio è buono e se i pazienti assumono la terapia prescritta.

Conclusioni

La mancata continuità delle cure, soprattutto l’interruzione dei farmaci raccomandati dalle linee guida, è causa ogni anno di migliaia di eventi cardiovascolari potenzialmente evitabili. Un rapido miglioramento rappresenta una priorità assoluta e può essere ottenuto solo con un maggior coordinamento tra cardiologi e MMG. In particolare, è indispensabile una gestione strutturata e coordinata che consenta l’assunzione consapevole di responsabilità da parte del paziente e dei suoi familiari. La definizione dei ruoli professionali, l’uso di protocolli condivisi, l’adozione di un approccio strutturato che comprenda verifiche di qualità sono tutti elementi fondamentali.

Aderenza alla terapia nel paziente colpito da SCA: il ruolo della farmacia

a cura di Paolo Giovanni Vintani

Abbiamo ormai più volte ripetuto che l’aderenza alla terapia è essenziale per garantire l’efficacia delle cure e la riduzione dei costi sostenuti dal sistema sanitario pubblico, in modo particolare nel caso dei pazienti colpiti da SCA e in trattamento con farmaci antiaggreganti piastrinici.

In questo processo è essenziale il ruolo del medico che, fin dall’inizio, deve fornire indicazioni chiare sulle modalità di assunzione della cura, sui suoi possibili rischi e sui benefici attesi. È stato peraltro dimostrato che molto importante può essere il contributo dato dal farmacista che opera in farmacia. Il farmacista, infatti, avendo un contatto costante con il paziente che si reca in farmacia a ritirare i medicinali di cui ha bisogno, ha la possibilità di verificare passo dopo passo l’andamento della terapia e il rispetto da parte del paziente delle indicazioni del medico. Può quindi intervenire per correggere eventuali errori, rassicurare il paziente, chiarire dubbi sulle modalità di utilizzo e su possibili effetti indesiderati. Il farmacista può inoltre fare da trait d’union con il medico, riferendogli le difficoltà riscontrate dal paziente e permettendogli d’intervenire tempestivamente per correggere errori o ricalibrare la terapia.

Sulla base di sperimentazioni condotte in vari Paesi europei, tra cui l’Italia, è stata dimostrata l’efficacia, in modo particolare, del colloquio mirato del farmacista con il paziente per verificare che abbia compreso le indicazioni del medico, che sia in grado di assumere correttamente la terapia e ne conosca le finalità e le modalità di azione. Dopo un colloquio iniziale, il confronto con il farmacista può essere ripetuto in seguito per verificare, nel corso della terapia, se la cura sta producendo gli effetti desiderati, se si sono verificate reazioni avverse e se il paziente sta rispettando le indicazioni del medico.

Oltre a questa procedura (MUR, Medicine Use Review), è stato attivato in alcuni Paesi anche il servizio di informazione sulle nuove terapie (NMS, New Medicine Service), volto a istruire correttamente, tramite l’intervento del farmacista, un paziente in politerapia al quale venga prescritto un nuovo farmaco. L’obiettivo è garantire la compliance da parte di un soggetto che è già sottoposto a un impegno notevole e a cui ora si chiede di assumere un ulteriore medicinale. Anche tale servizio offerto dalle farmacie si è dimostrato efficace nell’aumentare l’aderenza.

Studi condotti in Gran Bretagna su tali servizi hanno dimostrato un miglioramento dell’aderenza terapeutica del 10%.

Come cambia la gestione del paziente dalla fase acuta alla fase cronica

a cura di Furio Colivicchi

La transizione dal trattamento della fase acuta ospedaliera alla gestione territoriale di medio e lungo periodo dei pazienti colpiti da una SCA rappresenta una sfida di particolare impegno per il singolo clinico e per il sistema sanitario nel suo complesso. In generale, le modalità di gestione di medio e lungo periodo dovrebbero tenere conto del profilo di rischio dei singoli pazienti, sia per quanto attiene alle scelte terapeutiche, sia per la definizione del setting dei controlli e della loro frequenza durante il follow-up. Inoltre, le scelte relative alla durata di alcuni trattamenti specifici come la DAPT devono tenere conto anche di alcuni aspetti clinici generali, che vanno oltre l’ordinaria attenzione al profilo di rischio atero-trombotico.

Il rischio di ulteriori eventi cardiovascolari in pazienti con SCA

Come già emerge da quanto letto nei precedenti paragrafi, diversi sono gli elementi clinici e strumentali che si dimostrano utili nella definizione del rischio di ulteriori eventi cardiovascolari in pazienti con pregressa SCA (Tabella 4) [69].

Caratteristiche quali l’età avanzata, le comorbilità maggiori (diabete mellito, la malattia renale cronica), il pregresso stroke ischemico, l’arteriopatia periferica o carotidea e una storia di angina sono associate a un significativo incremento del rischio di eventi clinici ricorrenti [69,70,71]. A questi elementi dev’essere associata la valutazione del livello di controllo dei fattori di rischio tradizionali. Soggetti fumatori, con ipertensione arteriosa e ipercolesterolemia non controllate con la terapia in atto presentano, infatti, livelli di rischio significativamente più elevati [69,70,71].

La presenza di disfunzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione <40%), ovvero l’evidenza di ischemia inducibile in corso di test provocativi (test ergometrico, scintigrafia miocardica, ecocardiografia con stress farmacologico) concorrono a definire il profilo individuale di rischio [69,70,71].

Per i pazienti sottoposti ad angiografia coronarica esistono, in aggiunta alle variabili sopra riportate, alcuni parametri semplici – come ad esempio il numero dei vasi coronarici interessati da stenosi significative, il numero e la tipologia degli stent impiantati, l’eventuale circostanza di una rivascolarizzazione incompleta – che devono essere valutati nella stima del rischio individuale di recidive cliniche. Esistono poi score di rischio più complessi basati principalmente su parametri angiografici, tra cui il SYNTAX score basato su 9 criteri anatomici, inclusi il numero, la localizzazione e la complessità delle lesioni coronariche, o meglio su parametri angiografici integrati con quelli clinici (Clinical SYNTAX score e SYNTAX score II, ACUITY-PCI risk score) [69,70].

Il rischio di eventi emorragici nei pazienti con malattia coronarica trattati con DAPT

Complicanze emorragiche di entità variabile sono un’eventualità tutt’altro che infrequente in corso di DAPT [73,74]. Studi osservazionali indicano che il rischio emorragico a medio-lungo termine in corso di DAPT è stimabile nell’ordine del 4-7% per anno [73,75]. La valutazione del rischio emorragico nel singolo paziente non appare semplice, anche in ragione della genesi complessa e multifattoriale degli eventi emorragici. Alcune caratteristiche cliniche si associano, tuttavia, a un significativo incremento del rischio emorragico in corso di DAPT: età avanzata, sesso femminile, storia o evidenza di scompenso cardiaco, storia di ulcera peptica, riduzione della funzionalità renale, anemia e storia di malattia cerebrovascolare [73,76]. Appare evidente come alcuni fattori che incidono sul rischio di recidive ischemiche rappresentino anche fattori predisponenti a eventi di natura emorragica. Questo paradosso è noto da tempo ed è già stato verificato per la terapia anticoagulante orale nei pazienti con fibrillazione atriale [77]. La stratificazione del rischio emorragico appare, pertanto, di non semplice definizione nel singolo paziente.

Come raggiungere un equilibrio

L’abbiamo già più volte sottolineato: la DAPT a lungo termine, ossia il suo prolungamento oltre i 12 mesi dall’evento clinico inziale, riduce il rischio di recidive ischemiche in pazienti con pregressa SCA. Il beneficio è particolarmente significativo nei pazienti con basso rischio emorragico, nei quali l’incidenza di eventi avversi è simile a quella registrabile in corso di terapia con solo ASA [76]. Pertanto, nel considerare una DAPT a lungo termine nel paziente con pregressa SCA è opportuno:

1. Considerare se il paziente abbia già seguito in passato la DAPT. Valutare come il paziente ha tollerato tale trattamento. Pazienti che non hanno avuto eventi emorragici entro 12 mesi dall’avvio della DAPT hanno una bassa probabilità di andare incontro a complicanze significative in caso di prosecuzione della terapia.
2. Non considerare la DAPT in pazienti con evidente diatesi emorragica. Pazienti molto anziani, con patologia cerebrovascolare documentata, precarie condizioni emodinamiche, insufficienza renale severa, anemia persistente non dovrebbero essere avviati a questa terapia.
3. Indirizzare alla DAPT solo pazienti con elevato profilo di rischio ischemico, quali pazienti diabetici, con malattia multivasale, con arteriopatia periferica o con insufficienza renale cronica (con una particolare attenzione clinica in quest’ultimo caso poiché l’insufficienza renale aumenta anche il rischio emorragico). In questi soggetti la DAPT a lungo termine può dare i migliori risultati clinici.

Indicazioni generali per il clinico pratico

Cruciale è la dimissione ospedaliera, momento nel quale identificare il paziente infartuato ad alto rischio. Andrebbero pertanto sottolineati nella lettera di dimissione i fattori di rischio coesistenti al fine di guidare il percorso di follow-up del paziente, ad esempio indicando nella suddetta lettera: Si raccomanda di valutare il prolungamento della DAPT dopo i primi 12 mesi di terapia nei pazienti con infarto e ulteriori fattori di rischio (età>65 anni, diabete, insufficienza renale cronica, malattia multivasale, precedenti infarti).

Un altro momento cruciale è il dodicesimo mese dopo una SCA, nel quale rivalutare il paziente per decidere l’opportunità della prosecuzione della DAPT a lungo termine. La decisione clinica dovrà maturare tenendo conto del bilancio fra la presenza di uno o più fattori di rischio ischemico addizionali, già descritti in lettera di dimissione, e la stima del rischio emorragico.

A tal fine, in considerazione del fatto che l’unico trattamento approvato in questa popolazione è Ticagrelor 60 mg, una semplice check list decisionale potrebbe facilitare il clinico pratico nel selezionare il paziente candidato a proseguire la DAPT a lungo termine (Figura 1).

Aspetti farmacoeconomici

a cura di Federico Spandonaro

L’aspetto dell’aderenza alle prescrizioni, di cui si è già detto nei precedenti paragrafi, ha evidenti risvolti in campo economico, derivanti dall’impatto che essa ha sia sugli outcome attesi, sia sui costi della terapia.

Sul primo punto, l’assunto (che trova ampia evidenza in letteratura) è che un’insufficiente aderenza implichi un beneficio ridotto, se non a volte nullo, per il paziente in terapia. Se questo fenomeno configura un’aderenza per difetto, dobbiamo considerare anche l’esistenza di una non aderenza per eccesso, alla quale ci si riferisce normalmente in termini di «uso non appropriato» dell’opportunità terapeutica. In quest’ultimo caso la terapia, ancorché utilizzata secondo indicazione, essendo prescritta «al paziente sbagliato» implica un beneficio (quand’anche non fosse proprio dannosa) nullo, o insufficiente sul piano dell’appropriatezza, ovvero del rapporto rischio-beneficio. L’aderenza incide anche sui costi complessivi del sistema sanitario: un’aderenza per eccesso o un’inappropriatezza determinano infatti un eccesso di spesa rispetto a quanto previsto, ovvero uno spreco di risorse. Va notato che, nel caso di un difetto di aderenza, la spesa potrebbe in effetti risultare inferiore (a meno che la terapia non venga completamente distribuita, ma non pienamente utilizzata): ma ciò determina comunque in ultima istanza un spreco, come argomenteremo di seguito. La ratio di quest’ultima osservazione è desumibile partendo dall’analisi del processo di ammissione a rimborsabilità delle terapie che, oltre alle misure di sicurezza ed efficacia, avviene sulla base del principio di costo-efficacia; quest’ultimo ha ormai assunto un ruolo preminente, sebbene con vari livelli di utilizzo, nei processi decisionali adottati dalle agenzie (per lo più pubbliche) di Health Technology Assessment.

Il criterio costo-efficacia risponde all’esigenza di valutazione della meritorietà sociale dell’assunzione dell’onere di una terapia a carico della collettività: in altri termini, determina se una terapia è, oltre che sicura ed efficace, anche value for money, ovvero eleggibile a far parte delle azioni di tutela pubblica della salute.

Si noti che il criterio costo-efficacia si basa sul principio di massimizzazione dell’efficienza delle scelte che, nel caso specifico, si declina come massimizzazione della salute prodotta (o producibile), assumendo un evidente e immediato contenuto etico. Tale principio implica di conseguenza un patto di cittadinanza: lo spreco di risorse a carico della collettività non solo si traduce in uno spreco finanziario, ma vanifica anche il processo di ottimizzazione della salute; in presenza di risorse per definizione scarse, nella prospettiva della società una risorsa utilizzata «male» rompe il patto di solidarietà fra cittadini, in quanto sarebbe stata meglio utilizzata per altri fini e con altri destinatari.

Va notato inoltre che la determinazione del criterio costo-efficacia, nelle sue varie accezioni e nei suoi diversi approcci, si basa su un rapporto tecnicamente detto ICER o Incremental Cost Effectiveness Ratio: questo rapporto compara costi e outcome, determinando il costo da sostenersi per ottenere un’unità «aggiuntiva» di beneficio (semplificando di salute o qualità di vita).

Risulta quindi evidente che «non conta» il costo sostenuto, ma piuttosto il suo rapporto con il beneficio ottenuto.

Si noti che, nel processo decisionale che porta alla rimborsabilità, che nel sistema italiano significa inserimento della terapia nel prontuario e quindi la sua assunzione nei LEA (Livelli Essenziali Assistenziali), il costo è essenzialmente determinato da un prezzo negoziato a fronte di un «place in therapy» ben definito, mentre l’outcome atteso è desunto dall’evidenza prodotta nei trial registrativi.

Qualora il «place in therapy» non sia quello ottimale o l’outcome atteso non sia quello atteso, il rapporto costo-efficacia si modifica, discostandosi da quello che ne ha giustificato l’inserimento fra i LEA e comportando una decisione potenzialmente non ottimale. Considerando che l’outcome, quale che sia il segno della variazione di aderenza, è al più inferiore o uguale a quello atteso, va da sé che l’ICER peggiora di sicuro in caso di inappropriatezza d’uso (aderenza per eccesso); meno ovvio, ma altrettanto evidente, è che in caso di aderenza per difetto si presuppone che la riduzione degli outcome sia maggiore dei «risparmi», peggiorando nuovamente l’ICER; d’altra parte, se così non fosse, dovremmo pensare che andrebbero ridiscussi tutti i trial, nella misura in cui un uso minore della terapia non comportasse peggioramenti significativi di efficacia.

Tornando su un piano pragmatico, si riscontra un’ampia convergenza di opinioni sulla «dannosità» di un uso (quale che sia il segno) inappropriato delle terapie. E, come argomentato, questo non solo implica un danno di efficacia, ma anche uno spreco di risorse, la vanificazione del processo decisionale in tema di tutela pubblica della salute e, infine, anche la rottura del patto di solidarietà alla base del principio di cittadinanza.

Quanto precede implica, allora, un’etica sia del medico che del paziente, fortemente orientata all’utilizzo corretto delle risorse pubbliche e, nel caso specifico, delle terapie farmacologiche. Ma la responsabilizzazione a una prescrizione appropriata, come l’educazione a un suo uso responsabile da parte dei pazienti, coinvolge numerose dimensioni, non solo quella etica. In primo luogo, risulta fondamentale una corretta informazione; in secondo luogo, non si può trascurare l’importanza di una corretta comprensione degli ostacoli alla compliance: questi sono frutto di fenomeni multidimensionali che coinvolgono, senza pretesa di esaustività, la sfera dell’educazione, delle caratteristiche socio-economiche del paziente, dell’accesso e – in generale – dell’organizzazione dei servizi di erogazione dell’assistenza (ivi compresa la qualità del rapporto medico-paziente), delle caratteristiche della terapia ecc.

Ottimizzare i processi di tutela della salute senza un approccio proattivo alla promozione della corretta aderenza, dunque, non è possibile: un siffatto approccio implica investimenti, sia per la determinazione dell’evidenza delle diverse cause della non aderenza, la cui dimensione relativa può variare geograficamente e localmente, sia per incentivare l’integrazione assistenziale e, all’interno di questa, il miglioramento di comportamenti ottimali da parte dei diversi attori del sistema salute.

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