Profilassi del tromboembolismo venoso in medicina interna: il ruolo dei nuovi anticoagulanti orali &NBSP

Profilassi del tromboembolismo venoso in medicina interna: il ruolo dei nuovi anticoagulanti orali &NBSP
Davide Imberti, Filippo Di Todaro
Centro Emostasi e Trombosi, Dipartimento Di Medicina Interna, Ospedale DI  Piacenza;     U.O. di Medicina Interna Ospedaliera 2 Azienda Ospedaliera-Universitaria Ferrara

SOMMARIO
Il tromboembolismo venoso (TEV) comprende la trombosi venosa profonda (TVP) e l’ embolia polmonare (EP) ed è una delle principali cause di morbilità e mortalità in pazienti ospedalizzati per una patologia medica acuta, sia durante il ricovero sia dopo la dimissione. Un certo numero di studi clinici e meta-analisi ha dimostrato che la profilassi  con farmaci anticoagulanti in questi pazienti riduce significativamente il rischio di TEV rispetto al placebo o nessun trattamento, senza un aumento significativo del rischio di sanguinamento. La profilassi a breve termine con eparina non frazionata  (ENF), eparina a basso peso molecolare (EBPM), fondaparinux è raccomandata quindi per tutti i pazienti medici ad alto rischio trombotico durante il ricovero ospedaliero. Al contrario, anche se il rischio di TEV può persistere in alcuni pazienti dopo la dimissione dall’ospedale, gli studi clinici eseguiti per valutare la profilassi prolungata con EBPM non sono riusciti a dimostrare un beneficio clinico convincente in tutti i pazienti.

Inoltre, anche se l’efficacia degli anticoagulanti attualmente disponibili per la prevenzione del TEV in pazienti medici è ben definita, gli stessi hanno alcune limitazioni (somministrazione parenterale e la necessità di monitoraggio delle piastrine) che possono condizionare la cura ottimale del paziente, in particolare dopo la dimissione dall’ospedale quando l’autogestione della terapia è necessaria. I nuovi anticoagulanti orali (NAO) offrono l’attraente possibilità di ovviare a questi inconvenienti e di migliorare la cura del paziente.

Scopo di questa revisione è riassumere la letteratura attualmente disponibile in materia di prevenzione del TEV nei  pazienti medici con i NAO, discutendo inoltre  sul loro potenziale utilizzo nella pratica clinica quotidiana.

INTRODUZIONE

I pazienti ospedalizzati per una patologia medica acuta sono un gruppo clinicamente eterogeneo di pazienti con  aumentato rischio di complicanze tromboemboliche venose (TEV). Senza profilassi, l’incidenza globale di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) in pazienti di pertinenza medica è paragonabile a quella riportata nei pazienti chirurgici a rischio moderato che va dal 10% al 30%. Due importanti studi clinici in doppio cieco randomizzati e controllati con placebo hanno convalidato l’uso di profilassi a breve termine (ad esempio da 6 a 14 giorni) con eparina a basso peso molecolare (LMWH) in pazienti ospedalizzati. Nello studio MEDENOX enoxaparina (40 mg s.c. una volta al giorno) ha ridotto significativamente il rischio di TEV del 63% in questo particolare contesto clinico, senza un aumento delle complicanze emorragiche. Nello studio PREVENT la somministrazione di dalteparina (5000 s.c. una volta al giorno) ha determinato una riduzione del rischio di tromboembolismo venoso del 45% in pazienti di pertinenza medica in fase acuta, con un basso rischio di sanguinamento. Lo studio ARTEMIS era uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato fondaparinux (2,5 mg s.c. una volta al giorno per 5-14 giorni) al placebo in una popolazione di pazienti ospedalizzati. L’incidenza complessiva di TEV è stata del 5,6% nel gruppo fondaparinux e del 10,5% nel braccio placebo, con una riduzione statisticamente significativa (p = 0,029, OR 0,49); il tasso di sanguinamento maggiore è stato basso e identico nei due gruppi (0,2%). Una successiva meta-analisi di nove studi clinici randomizzati ha valutato gli effetti della profilassi anticoagulante nel ridurre gli outcomes clinicamente rilevanti in pazienti ospedalizzati. Durante la profilassi anticoagulante i pazienti hanno mostrato una riduzione significativa di EP (rischio relativo, 0,43 [95% IC 0,26-,71]; riduzione del rischio assoluto, 0,29%) e EP fatali (rischio relativo, 0,38 [95% IC 0,21-0,69]; riduzione del rischio assoluto, 0,25%), una riduzione non significativa di TVP sintomatica (rischio relativo, 0,47 [95% IC 0,22-1,00) e un aumento non significativo di sanguinamenti maggiori (rischio relativo, 1,32 [95% IC, 0.73 a 2,37]). Questi risultati hanno costituito la base delle più recenti linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP), che raccomandano l’uso di ENF, EBPM del fondaparinux in questa popolazione. Nonostante queste raccomandazioni la tromboprofilassi è sottoutilizzata nella pratica clinica. I risultati di registri internazionali hanno dimostrato che solo circa il 50% dei pazienti di pertinenza medica in fase acuta riceve una profilassi antitrombotica e che meno del 40% riceve la profilassi in linea con le raccomandazioni delle linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP).
Vi è evidenza che il rischio di TEV in pazienti di pertinenza medica in fase acuta persiste anche dopo la dimissione ospedaliera, allo stesso modo del rischio riportato nei pazienti chirurgici ad alto rischio. Nello studio MEDENOX, otto eventi tromboembolici venosi (7,8% del totale) si sono verificati tra 15 e 110 giorni, quindi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio e quattro di questi erano EP fatali. Per risolvere questo problema, lo studio EXCLAIM ha comparato la profilassi di durata prolungata con enoxaparina (38 ± 4 giorni) con la profilassi a breve termine (10 ± 4 giorni). La profilassi di durata prolungata ha ridotto significativamente l’incidenza complessiva di TEV (differenza di rischio assoluto, -1,53% [intervallo di confidenza del 95,8% [IC], -2,54 a -0,52%]), ma questo beneficio è stato compensato da un significativo aumento dell’incidenza di sanguinamento maggiore (differenza di rischio assoluto, 0,51% [95% IC, 0,12 allo 0,89%]). Per questi motivi, le linee guida ACCP non raccomandano una durata estesa della tromboprofilassi oltre il periodo di ospedalizzazione nei pazienti medici.

Considerati i vantaggi potenziali dei NAO anche nella prevenzione del TEV in pazienti di pertinenza medica (e in particolare il loro potenziale di facilitare la profilassi prolungata in pazienti ad alto rischio), sono stati recentemente effettuati e completati studi clinici con due inibitori diretti del Fattore X attivato (FXa), apixaban e rivaroxaban. Un altro inibitore orale del FXa, il betrixaban è attualmente in corso di valutazione in uno studio clinico randomizzato (Studio APEX) (22).

APIXABAN PER LA PREVENZIONE DEL TEV NEL PAZIENTE MEDICO: LO STUDIO ADOPT

Lo sudio ADOPT (Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis) ha valutato il potenziale dell’ apixaban di prevenire il TEV in pazienti di pertinenza medica in fase acuta durante il ricovero e nel periodo successivo alla dimissione dall’ospedale.

Pazienti di età ≥  40 anni erano eligibili per lo studio se erano stati ricoverati in ospedale per insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza respiratoria acuta, infezione (senza shock settico), patologia acuta reumatica, o malattia infiammatoria intestinale e avevano una permanenza prevista in ospedale di almeno 3 giorni. Fatta eccezione per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza respiratoria, i pazienti eligibili dovevano avere almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: età maggiore di 75 anni, TEV precedentemente documentato,  cancro, un indice di massa corporea ≥ 30 Kg/m², terapia ormonale in corso,  insufficienza cardiaca cronica o insufficienza respiratoria. Inoltre, tutti i pazienti dovevano essere moderatamente o gravemente limitati nella loro mobilità. Mobilità moderatamente limitata è stata definita come quella necessaria per camminare all’interno della stanza d’ospedale o per andare al bagno. Mobilità molto limitata è stata definita come quella di essere costretti a letto o su una sedia accanto al letto. In questo studio in doppio cieco,  controllato con placebo, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere apixaban, somministrato per via orale alla dose di 2,5 mg due volte al giorno per 30 giorni, o enoxaparina, somministrata per via sottocutanea alla dose di 40 mg una volta al giorno da 6 a 14 giorni.

Un’ultrasonografia sistematica del sistema venoso degli arti inferiori doveva essere eseguita al momento della dimissione e al giorno 30.

L’outcome primario di efficacia era la combinazione al giorno 30 di embolia polmonare (fatale e non), trombosi venosa profonda sintomatica o asintomatica prossimale. Gli outcomes secondari di efficacia includevano: la sommatoria di TEV totale e le morti relative al TEV  verificatisi dal momento della randomizzazione al momento che è stata interrotta la terapia parenterale del cieco; la TVP sintomatica o EP non fatale  verificatisi durante i 60 giorni del periodo di follow up; la morte per qualsiasi causa. Gli outcome principali di sicurezza includevano:  emorragie maggiori, sanguinamento clinicamente rilevante ma non maggiore, infarto miocardico, ictus, trombocitopenia e morte per qualsiasi causa.

Un totale di 6528 pazienti sono stati randomizzati e  4.495 sono stati valutati per l’outcome primario di efficacia; le caratteristiche basali dei pazienti dello studio sono riassunti nella Tabella 1.

Tra i pazienti valutabili, il 2,71% nel gruppo apixaban (60 pazienti) e il 3,06% nel gruppo enoxaparina (70 pazienti) hanno presentato i criteri dell’outcome primario di efficacia (rischio relativo con apixaban, 0.87, 95% intervallo di confidenza [IC], 0.62 a 1,23, p = 0,44). L’outcome secondario di efficacia composito di TEV totale (cioè TVP prossimale asintomatica, TVP sintomatica prossimale o distale, o EP) o morte relativa a TEV valutata al termine del periodo di trattamento parenterale è stato registrato nell’1,73% dei pazienti nel gruppo apixaban (43 di 2485 pazienti) e nell’1,61% nel gruppo enoxaparina (40 su 2488 pazienti) (rischio relativo, 1.06, 95% IC, 0,69-1,63). Il tasso di TVP sintomatica è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto la tromboprofilassi prolungata con apixaban rispetto a quelli che hanno ricevuto enoxaparina (0,15% vs 0,49%), ma questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Al giorno 30 il sanguinamento maggiore si era verificato nel 0,47% dei pazienti nel gruppo apixaban e nel 0,19% dei pazienti nel gruppo enoxaparina (rischio relativo, 2,58, 95% IC, 1,02-7,24, p = 0,04). I sanguinamenti clinicamente rilevanti e non gravi si sono verificati nel 2,67% dei pazienti che hanno ricevuto apixaban e  nel 2,08% di coloro che hanno ricevuto enoxaparina (rischio relativo, 1,28, 95% IC, 0,93-1,76, p = 0,12). I tassi di eventi emorragici totali nei gruppi apixaban e enoxaparina erano 7,73% e 6,81%, rispettivamente (rischio relativo, 1.13, 95% IC, 0,95-1,34, p = 0,18). Non c’era differenza significativa nel tasso di mortalità tra il gruppo apixaban e il gruppo enoxaparina (4,1% in ciascun gruppo).

In conclusione, nello studio ADOPT un ciclo prolungato di tromboprofilassi con apixaban in pazienti medici non è risultato superiore in termini di efficacia a un ciclo breve con  enoxaparina.

Anche se le emorragie maggiori sono stati non comuni in questo studio, il loro tasso è risultato significativamente maggiore nel gruppo trattato con apixaban rispetto al gruppo trattato con enoxaparina.

RIVAROXABAN PER LA PREVENZIONE DEL TEV NEL PAZIENTE MEDICO: LO STUDIO MAGELLAN

Lo studio MAGELLAN (Multicenter, rAndomized, parallel Group Efficacy and safety study for the prevention of VTE in hospitalized acutely iLL medical patients comparing rivaroxabAN with enoxaparin) è stato disegnato per valutare sia l’efficacia che la sicurezza di un trattamento prolungato con rivaroxaban rispetto a un trattamento di breve durata con enoxaparina nei pazienti di pertinenza medica in fase acuta. Gli obiettivi dello studio erano in primo luogo di determinare se il rivaroxaban 10 mg somministrato per via  orale una volta al giorno per 10 ± 4 giorni non era inferiore a enoxaparina (40 mg/die) per 10 ± 4 giorni nella prevenzione del TEV in pazienti di età ≥  40 anni e ricoverati in ospedale per una malattia acuta e in secondo luogo di determinare se il trattamento prolungato con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno per via orale per 35 ± 4 giorni era superiore al placebo dopo il ciclo iniziale di enoxaparina 40 mg una volta die per 10 ± 4 giorni. L’obiettivo principale di sicurezza è stato quello di confrontare la sicurezza di rivaroxaban somministrato per 35 ± 4 giorni con enoxaparina somministrata per 10 ± 4 giorni. Lo studio MAGELLAN è stato progettato come uno studio randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, di confronto, controllato, multicentrico, clinico-multinazionale .

I pazienti erano eligibili se venivano ricoverati in ospedale per una malattia acuta medica e avevano un aumento del rischio di TEV per una mobilità ridotta e per altre condizioni supplementari considerate a rischio di TEV. Se il motivo del ricovero era stato uno tra infezione acuta, patologia infiammatoria, malattia reumatica o insufficienza respiratoria acuta, un ulteriore fattore di rischio per TEV, come una storia di tromboembolismo venoso o il cancro veniva richiesto. Il Follow-up è stato proseguito fino al giorno 90 ± 7. Un ultrasonografia venosa degli arti inferiori sistematica è stata eseguita dopo l’ultima dose del farmaco in studio o placebo al giorno 10 ± 4 e al giorno 35 ± 4, entro 24 ore dalla loro somministrazione. Sono stati valutati due outcomes primari di efficacia: l’incidenza del composito di TVP prossimale asintomatica, TVP sintomatica (prossimale o distale), EP non fatale sintomatica e decesso correlato a TEV dal giorno 1 al giorno 10 ± 4 (test di non inferiorità) e l’incidenza di questo risultato composito dal giorno 1 al giorno 35 ± 4 (test di superiorità). Gli outcomes secondari di efficacia erano l’incidenza del composito di TVP prossimale asintomatica, TVP sintomatica, EP non fatale sintomatica e per tutte le cause di mortalità fino al giorno 10 ± 4 e il giorno 35 ± 4 (maggiore outcome secondario); TEV sintomatico fino al giorno 10 ± 4, al giorno 35 ± 4, e il giorno 90 ± 7, e tutte le cause di mortalità fino al giorno 90 ± 7. L’outcome primario di sicurezza era l’incidenza del composito di emorragie maggiori e dei sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori osservati entro e non oltre 2 giorni dopo l’ultima assunzione del farmaco in studio.  Un totale di 8101 pazienti sono stati randomizzati e  6024 sono stati valutati per l’outcome primario di efficacia; le caratteristiche basali dei pazienti arruolati sono riassunte nella Tabella 1.

Al 10 ° giorno  l’outcome primario di efficacia si è verificato nel 2,7% dei pazienti in entrambi i gruppi (p = 0,0025 per la non inferiorità]);  l’outcome principale di sicurezza si è registrato nel 2,8% dei  pazienti trattati con  rivaroxaban contro l’1,2% dei pazienti trattati con exaparina, rispettivamente (p <0,0001). Al giorno 35, l’outcome primario di efficacia si è significativamente ridotto dal 5,7% dei pazienti nel gruppo enoxaparina/ gruppo placebo al 4,4% nel gruppo rivaroxaban (p = 0,0211), mentre l’outcome principale di sicurezza si è registrato nel 4,1% dei pazienti trattati con il rivaroxaban contro il 1,7% dei pazienti trattati con enoxaparina, rispettivamente (p <0,0001). La  mortalità per qualsiasi causa al giorno 90 era simile nei due gruppi (6,7% vs 6,2%, rispettivamente, p = 0,40).

In conclusione, rivaroxaban ha soddisfatto i requisiti di entrambi gli endpoint primari di efficacia ovvero di non essere inferiore a enoxaparina al giorno 10 e di essere superiore a enoxaparina / placebo al giorno 35. I tassi di sanguinamento nel complesso sono stati bassi, ma significativamente più alti nel braccio rivaroxaban durante l’intero periodo di studio.  Questi risultati indicano quindi che la tromboprofilassi prolungata non è indicata in tutta la eterogenea popolazione di pazienti arruolata nello studio MAGELLAN.

Una recente  review meta-analisi degli studi MAGELLAN e ADOPT ha incluso un totale di 14 629 pazienti. Rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina a breve termine, la RR del endpoint primario di efficacia durante il periodo di trattamento prolungato è stato 0.79 (95% IC 0.66, 0.94), la RR per l’endpoint primario nel corso del periodo iniziale  di trattamento è stato 1.03 ( 95% IC 0.81, 1.31). Per il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento prolungato, la RR era 2,69 (95% IC 1.65, 4.39) per i pazienti trattati con un inibitore del FXa confrontato con enoxaparina. Per sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento iniziale, il RR era 2.01 (95% IC 1.10, 3.65) in favore di enoxaparina (Tabella 2).