Pretrattamento con clopidogrel nella angioplastica primaria: revisione critica della letteratura

Pretrattamento con clopidogrel nella angioplastica primaria: revisione critica della letteratura

Maddalena Lettino
Fondazione IRCCS Policlinico S.Matteo, Pavia

Premessa. Nei pazienti con infarto miocardico acuto di tipo STEMI, che si presentano all’osservazione medica entro 12 ore dall’insorgenza dei sintomi, la riapertura tempestiva del vaso coronarico occluso costituisce l’obiettivo primario del trattamento. L’angioplastica primaria e’ il trattamento di scelta se puo’ essere eseguita in tempi assai brevi e da una equipe di cardiologi interventisti sufficientemente esperta, in quanto associata ad una maggiore probabilita’ di ottenere la pervieta’ del lume vasale, se paragonata alla terapia fibrinolitica, con conseguente ridotta estensione dell’area di necrosi, migliore funzione contrattile residua e prognosi a lungo termine piu’ favorevole (1). L’angioplastica primaria inoltre e’ gravata da un minor numero di complicanze emorragiche, sempre se confrontata con la fibrinolisi sistemica, e soprattutto da quelle mortali o invalidanti, come l’emorragia intracranica.

In associazione con la riperfusione e’ inoltre indicato un trattamento antitrombotico il cui scopo e’ sostanzialmente quello di mantenere la pervieta’ della coronaria rivascolarizzata e ridurre la probabilita’ di recidive ischemiche anche fatali. Nelle ultime linee guida europee e nord-americane, pubblicate tra il 2007 e il 2008, l’aspirina conserva un grado di raccomandazione di tipo I in tutti gli infarti STEMI, indipendentemente dalla riperfusione selezionata.
Due studi hanno esplorato la sicurezza e l’efficacia del clopidogrel associato all’aspirina in pazienti trattati con fibrinolisi o non rivascolarizzati. Nello studio CLARITY (2) i pazienti assegnati al braccio “clopidogrel” ricevevano la doppia antiaggregazione insieme al fibrinolitico, partendo con la dose di carico del tienopiridinico di 300 mg, e proseguendo con i 75 mg fino all’angiografia coronarica, pianificata per valutare il grado di pervieta’ del vaso di necrosi. I pazienti trattati con clopidogrel avevano una maggiore probabilita’ di presentare una coronaria aperta, rispetto ai soggetti trattati con la sola aspirina, e tale risultato e stato attribuito in prima ipotesi ad una prevenzione della riocclusione vascolare dopo fibrinolisi efficace. E’ stato rilevato anche un impatto favorevole del trattamento sulla prognosi a medio termine; infatti, a 30 giorni, i pazienti assegnati alla doppia antiaggregazione manifestavano una ridotta occorrenza di eventi ischemici maggiori come l’infarto o la necessita’ di rivascolarizzazione urgente, con riduzione anche della mortalita’. Nello studio COMMIT infine sono stati arruolati oltre 45000 pazienti con STEMI trattati con fibrinolisi sistemica o non riperfusi, e sono stati randomizzati all’associazione ASA+ clopidogrel versus la sola aspirina, per valutare l’impatto della doppia antiaggregazione sull’endpoint combinato di morte, re-infarto o stroke. I pazienti non hanno ricevuto il carico di clopidogrel, che e’ stato somministrato in media per circa 15 giorni alla dose di 75 mg. Nei pazienti trattati con la doppia antiaggregazione e’ stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint combinato di tipo ischemico e una riduzione di mortalita’, senza che cio’ si associasse ad un incremento delle complicanze emorragiche (3).
E’ intuitivo che il clopidogrel svolga un ruolo importante nel contesto dell’angioplastica primaria, analogamente a quanto avviene in altre forme di riperfusione coronarica di tipo farmacologico o meccanico. Non esistono studi prospettici che abbiano stabilito la tempistica di somministrazione della dose di carico nei pazienti con STEMI per ottenere i migliori risultati post-procedurali e di outcome, benche’ le linee guida raccomandino di somministrare il farmaco antiaggregante nel piu’ breve tempo possibile.
Anche il clopidogrel potrebbe infatti diventare un preparato della fase pre-ospedaliera dell’infarto acuto, per portare il paziente gia’ discretamente antiaggregato al tavolo dell’Emodinamica, in vista dell’esecuzione di una angioplastica primaria.
Una review sistematica della letteratura. Un gruppo di ricercatori olandesi ha eseguito una revisione sistematica della letteratura inerente l’angioplastica primaria selezionando tutte le pubblicazioni degli ultimi 20 anni nelle quali fosse possibile stabilire se il clopidogrel era stato somministrato prima dell’esecuzione dell’angioplastica o esclusivamente in ambito peri-procedurale. Sono stati esclusi tutti i piccoli trial pilota per specialita’ farmacologiche o presidi endovascolari, cosi’ come quelli nei quali la valutazione degli esami angiografici non poteva essere fatta in cieco da operatori indipendenti.
Sono stati identificati 38 gruppi di trattamento per un totale di 8429 pazienti rilevando una maggior percentuale di pervieta’ coronarica alla prima valutazione angiografica in coloro che avevano ricevuto il pretrattamento con clopidogrel, rispetto ai pazienti trattati nel corso dell’angioplastica (34.3% e 25.8% rispettivamente). All’analisi multivariata il pretrattamento con clopidogrel era un predittore indipendente di riapertura precoce del vaso coronarico; i pazienti pretrattati mostravano una ridotta mortalita’ a medio termine e una ridotta incidenza dell’endpoint combinato di morte e reinfarto. Non e’ stato invece possibile valutare l’associazione delle due diverse modalita’ di assunzione del clopidogrel sugli eventi emorragici, perche’ questo tipo di dati non era raccoglibile da buona parte degli studi, che si prestavano invece alla valutazione dell’endpoint primario (4).
Quale e’ il messaggio dello studio? E’ noto a tutti che l’effetto antiaggregante piastrinico del clopidogrel, somministrato alla dose di carico di 300 mg per os, si manifesta in modo ottimale non prima di 2 ore dall’assunzione. Il problema e’ parzialmente superabile attraverso la somministrazione di 600 mg di carico, ma indubbiamente accorciare i tempi di erogazione di terapie come questa, con una forte valenza sulla pervieta’ vascolare, e’ ancor piu’ facilmente realizzabile nella fase pre-ospedaliera se non al letto del paziente prima del trasporto in ospedale. Non stupisce pertanto che i pazienti che assumono il farmaco precocemente, seppur valutati retrospettivamente in diversi trial clinici randomizzati, siano quelli che hanno un minor numero di recidive ischemiche e una prognosi piu’ favorevole. D’altro canto una inibizione piastrinica piu’ efficace in corso di angioplastica si traduce in un minor danno miocardico peri-procedurale e in una ridotta mortalita’ a distanza. In corso di STEMI le piastrine sono probabilmente piu’ attivate di quanto accade nel cardiopatico ischemico cronico e una piu’ tempestiva azione antiaggregante potrebbe contribuire a “spegnere”parzialmente il milieu pro-trombotico che si viene a creare in queste circostanza.
E’ anche vero che i dati valutati con lo studio olandese fanno riferimento ai trial clinici piu’ disparati, nei quali venivano sperimentati altri farmaci anti-trombotici o altri device per la rivascolarizzazione, senza una sostanziale omogeneita’ tra i preparati sperimentati, che puo’ indubbiamente indebolire i risultati finali dello studio.
In sintesi. Benche’ la letteratura non contempli uno studio clinico randomizzato per stabilire la maggiore efficacia sugli eventi del carico precoce di clopidogrel in corso di STEMI avviato all’angioplastica primaria, rispetto all’assunzione dell’antiaggregante piastrinico nel corso della rivascolarizzazione, l’ attuale revisione sistematica della letterura accende qualche speranza circa l’opportunita’ di trasferire la responsabilita’ della prima somministrazione di clopidogrel al personale di soccorso sul territorio, in modo tale che il paziente arrivi nel Dipartimento di Emergenza, o direttamente in Cardiologia con una piu’ elevata probabilita’ di mantenere il vaso pervio dopo l’esecuzione procedura interventistica coronarica. Questi risultati sono in linea con quanto rilevato con il carico anticipato di clopidogrel prima della rivascolarizzazione coronarica in generale o nel corso delle Sindromi Coronariche acute senza sopraslivellamento persistente di ST. L’efficacia reale del pretrattamento con il carico di clopidogrel nello STEMI candidato ad angioplastica primaria meriterebbe di essere esplorato con un trial clinico randomizzato disegnato allo scopo di individuare la finestra temporale ottimale.

Bibliografia

1. Keeley EC et al. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acurte myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomized trials. Lancet 2003; 361: 13-20

2. Sabatine MS et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179-89

3. COMMIT Collaborative Group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-1621

4. Vlaar PJ et al. Impact of preatreatment with clopidogrel on initial patency and outcome in patients treated with primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction. A systematic review. Circulation 2008; 118