Evolocumab in pazienti intolleranti alle statine, i risultati del GAUSS-3
21 Aprile 2016Trattamento della stenosi aortica severa nei pazienti con rischio intermedio: dati dal PARTNER II trial
21 Aprile 2016A cura di Ivana Pariggiano
Leander K, Mälarstig A, van’t Hooft FM, et al. Circulatory PCSK9 predicts risk of cardiovascular events independently of established risk factors. Circulation 2016; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018531. Abstract
Negli ultimi anni lo studio della funzione della PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) e del suo ruolo nel metabolismo lipidico ha catalizzato l’attenzione di molti ricercatori. Identificata per la prima volta nel 2003 in un gruppo di pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, la PCSK9 ha rappresentato fin da subito un promettente bersaglio farmacologico per la terapia ipolipemizzante. Essa infatti modula l’espressione dei recettori di membrana delle LDL, favorendo la degradazione lisosomiale. Lo sviluppo delle ricerche su tali funzioni ha consentito l’identificazione di una nuova classe di ipolipemizzanti, gli inibitori della PCSK9, anticorpi monoclonali che bloccano la PCSK9, consentendo l’aumentata presenza di recettori per le LDL sugli epatociti e quindi una maggiore clearance di LDL dal torrente ematico. A seguito dell’esito positivo di numerosi trial, i capostipiti di tale classe, l’Alirocumab e l’Evolocumab, sono stati entrambi approvati da parte dell’Agenzia europea dei farmaci e dall’FDA per il trattamento dell’ipercolesterolemia in pazienti che non raggiungono i valori target con terapia standard.
In considerazione della sua rilevante funzione nella regolazione lipidica, in un recente studio pubblicato su Circulation si è ipotizzata una relazione tra i livelli sierici di PCSK9 e il rischio di eventi cardiovascolari.
Lo studio prospettico di coorte, che ha coinvolto più di 4000 partecipanti di circa 60 anni di età e in assenza di malattia cardiovascolare all’arruolamento, ha dimostrato che coloro che presentavano concentrazioni sieriche basali di PCSK9 più alte presentavano un rischio significativamente più elevato di eventi cardiovascolari nei successivi 15 anni di follow-up, rispetto a quelli con i livelli più bassi di PCSK9. Inoltre l’associazione tra aumento di PCSK9 circolatorio e aumento del rischio di malattie cardiovascolari è rimasta significativa, anche dopo l’aggiustamento dei valori di colesterolo LDL e di altri fattori noti di rischio cardiovascolare come l’ipertensione, il diabete, l’obesità, identificando la proteina come un nuovo potenziale marker di rischio cardiovascolare indipendente.
Sono stati rilevati durante tutto il follow-up i livelli di lipidi, glucosio, la pressione sanguigna e indice di massa corporea (BMI), e riportati dati relativi all’attività fisica. L’endpoint primario composito includeva infarto miocardico fatale o non fatale, malattia cronica ischemica, angina pectoris, morte cardiaca improvvisa, e ictus fatale o non fatale. I partecipanti sono stati classificati in quartili in base alla distribuzione di PCSK9. Durante il periodo di follow-up, i partecipanti hanno sperimentato 491 eventi CVD totali. L’hazard ratio (HR) era 1,69 (95% CI 1,3-2,2) per incidenti cardiovascolari durante il follow-up per le persone con livelli di PCSK9 nel quartile più alto (> 122,3 ng / ml) rispetto a quelli nel quartile più basso (<73,1 ng / mL). L’HR corretto integralmente era 1,48 (IC 95% 1,1-2,0). Per l’intero gruppo dei partecipanti, più modelli con più regolazioni hanno mostrato un aumento di eventi cardiovascolari in pazienti con livelli di PCSK9 aumentati.
Sebbene i sorprendenti risultati dello studio permettano di considerare la PCSK9 come un nuovo marcatore biologico di rischio cardiovascolare, saranno necessarie nuove conferme scientifiche per ipotizzare un ruolo diretto della proteina nell’eziologia delle patologie cardiovascolari, oltre che di regolazione del colesterolo LDL. Dall’altro lato i ricercatori aggiungono che il dosaggio sierico della proteina potrebbe consentire un migliore indirizzo terapeutico, permettendo l’identificazione dei soggetti che risponderanno meglio alla terapia con gli inibitori della PCSK9.
