PCSK9 inibitori: effetti sulla glicemia e Hba1c

A cura di Ivana Pariggiano

Dimostrata l’efficacia nel ridurre i livelli sierici di colesterolo LDL, gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) sono oggi oggetto di studio in diversi trial clinici per indagarne gli effetti di protezione cardiovascolare e, in analogia con le statine, l’eventuale rischio diabetogeno.

La più ampia meta-analisi di studi con inibitori PCSK9 pubblicata ha valutato gli effetti dell’inibizione di PCSK9 su glucosio plasmatico a digiuno e HbA1c da 20 studi clinici randomizzati con oltre 68.000 individui seguiti per una media di 1,5 anni. In tutti gli studi si confrontavano due gruppi in doppio cieco: uno in trattamento con anti-PCSK9 e l’altro in terapia standard.. Questa analisi includeva individui con diabete mellito già esistente, arruolati in molti dei trial analizzati. L’analisi ha dimostrato lievi ma significativi aumenti sia della glicemia a digiuno (1,88 mg / dl con IC 95% 0,91-2,68) che HbA1c (0,032% e IC 95% 0,011-0,050) nel gruppo di persone trattate con di anti-PCSK9, sebbene senza determinare un aumento dell’incidenza del diabete.(1) I risultati erano concordanti con gli studi sulle varianti genetiche del recettore delle LDL e l’attivita della proteina PCSK9, condividendo quindi con le statine i noti effetti sul rischio diabetogeno.

Una più recente meta-analisi, che ha coinvolto più di 26.000 pazienti, non conferma l’effetto sul metabolismo glicemico del trattamento con anti-PCSK9. Gli autori hanno raccolto i dati di 18 studi randomizzati controllati che includevano 26.123 pazienti senza diagnosi di diabete. Non c’era differenza nel rischio di diabete di nuova insorgenza (rischio relativo 1,05, intervallo di confidenza al 95% [CI] IC: 0,95-1,16), o nella variazione del glucosio plasmatico a digiuno (differenza media: 0,00 mmol / L, 95% CI: Da -0,02 a 0,02) ed emoglobina glicata (HbA1c, differenza media: 0,00%, IC 95%: da -0,01 a 0,01) rispetto al gruppo di controllo. Le analisi dei sottogruppi, inoltre, non hanno identificato le caratteristiche di base o l’entità della riduzione del colesterolo LDL o della durata del trattamento associata all’impatto sul metabolismo del glucosio. (2)

I risultati di entrambe le relazioni sono senza dubbio limitati dalla breve durata del follow-up.

Per meccanismi ancora oggetto di studio, l’azione dei farmaci ipolipemizzanti, o con l’abbassamento dei livelli di colesterolo LDL o attraverso l’aumento dell’attività dei recettori LDL, causa sensibili effetti sul metabolismo del glucosio plasmatico e/o sulla secrezione/azione dell’insulina. È importante sottolineare che questi effetti dell’abbassamento delle LDL non superano, con qualsiasi misura, i benefici dei farmaci che riducono le LDL sul rischio di CVD, almeno nei periodi di 5-10 anni di osservazione. Inoltre, sebbene in alcuni pazienti possano verificarsi minimi incrementi dei livelli plasmatici di glucosio e HbA1c, in particolare quelli con caratteristiche della sindrome metabolica e dell’insulino resistenza, non vi è evidenza di un aumento dell’incidenza di diabete di tipo 2 nel breve termine nella popolazione dei pazienti trattati con inibitori di PCSK9.

Bibliografia

1. De Carvalho LSF, Campos AM, Sposito AC. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibitors and Incident Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis With Over 96,000 Patient-Years. Diabetes Care 2018; 41(2):364-367. PUBMED https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29180351
2. Cao YX, Liu HH, Dong QT, Li S, Li JJ. Effect of the PCSK9-monoclonal antibodies on new-onset diabetes mellitus and glucose metabolism: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2018. doi: 10.1111/dom.13235. [Epub ahead of print] PUBMED https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29377473