Morfologia della placca aterosclerotica, cicatrizzazione del trombo e morte improvvisa coronarica. È possibile identificare una relazione tra questi tre elementi?

Morfologia della placca aterosclerotica, cicatrizzazione del trombo e morte improvvisa coronarica. È possibile identificare una relazione tra questi tre elementi?

V. Toschi
Servizio di immunoematologia.
Medicina Trasfusionale e Centro Emostasi e Trombosi
AO Ospedale San Carlo Borromeo, Milano

Studi anatomo-clinici hanno dimostrato la eterogeneità delle lesioni aterosclerotiche coronariche ed il loro diverso potenziale trombogenico. Gli studi autoptici hanno evidenziato che l’insorgenza di un infarto miocardio acuto, complicato dalla morte improvvisa, è tipicamente causato da un trombo coronarico che insorge a livello di una lesione caratterizzata dalla rottura del cappuccio fibroso con esposizione del materiale necrotico-lipidico presente al suo interno o, in alternativa, a livello di una erosione della superficie luminale di un segmento vascolare coronarico, scarsamente o per nulla ricco di lipidi, ma andato incontro a perdita del rivestimento endoteliale1,2. La relazione tra maturazione del trombo coronarico in termini di cicatrizzazione del trombo stesso e la insorgenza di un evento clinico (infarto miocardio e/o morte cardiaca) è ancora oggetto di studio. La organizzazione del trombo coronarico, con deposizione di una quantità variabile di materiale fibroso, a livello di una placca andata incontro a rottura parcellare potrebbe rappresentare un momento della storia naturale della placca aterosclerotica stessa e costituire un fase intermedia della sua evoluzione. Trombi in fase di cicatrizzazione sono stati anche osservati in lesioni aterosclerotiche di maggiore gravità e responsabili di eventi coronarici fatali3. L’insorgenza di un infarto miocardio acuto e/o di morte coronarica potrebbero pertanto non essere necessariamente correlati alla occlusione trombotica acuta del vaso ma potrebbero presentarsi in una fase successiva in cui prevalgono processi di cicatrizzazione e riparazione della iniziale manifestazione trombotica. Il riscontro di fenomeni cicatriziali in più del 50% dei trombi ottenuti durante procedure di angioplastica percutanea sembra suffragare l’ipotesi che l’occlusione coronarica fatale possa essere il risultato di una serie di fenomeni aterotrombotici sub-occlusivi, con maturazione in termini di organizzazione del trombo iniziale, che potrebbero svilupparsi nell’arco di giorni o anche di settimane prima dell’esordio della sintomatologia clinica ed in cui la trombosi acuta occlusiva insorge su di un substrato cicatriziale4. Un recentissimo interessante lavoro del gruppo di Renu Virmani sembra confermare questa ipotesi fisiopatologica facendo luce su questo affascinante aspetto della malattia coronarica5. Lo studio, condotto su 111 pazienti andati incontro a morte improvvisa, ha esaminato 65 lesioni con presenza di trombosi endoluminale e classificate come rotture di placca e 50 lesioni definite come erosioni. La cicatrizzazione del trombo è stata definita come precoce (<1 giorno) quando era caratterizzata da solo materiale trombotico, o tardiva. Quest’ultima è stata a sua volta suddivisa in fase di lisi (1-3 giorni) quando era caratterizzata dalla presenza di cellule infiammatorie senza evidenza di organizzazione, fase di infiltrazione (4-7 giorni) in cui si evidenziava la presenza iniziale di cellule muscolari lisce (SMC) e/o endoteliali e fase di cicatrizzazione finale con abbondante deposizione di SMC, cellule endoteliali e proteoglicani. I risultati dello studio dimostrano una notevole frequenza (69%) globalmente dei fenomeni di avanzata cicatrizzazione a livello delle lesioni coronariche responsabili della sintomatologia clinica e che l’entità dei fenomeni di cicatrizzazione dipende dalle caratteristiche morfologiche della lesione sottostante (placca ulcerata o erosione). La metà circa delle placche andate incontro a rottura non evidenzia infatti fenomeni di cicatrizzazione ma trombi ricchi di piastrine e fibrina, per lo più in fase iniziale. Al contrario più dell’85% dei trombi insorti a livello di lesione erosive sono caratterizzati da fasi più o meno avanzate di cicatrizzazione con lisi da parte di cellule infiammatorie, infiltrazione di SMC e deposizione di proteoglicani. Le erosioni della parete endoluminale sono inoltre, in generale, assai meno stenosanti rispetto alle placche andate incontro a rottura e sono più frequenti nei soggetti di giovane età e nelle donne, confermando dati già in precedenza riportati. Lo studio dimostra pertanto in modo inequivocabile che in oltre due terzi dei soggetti deceduti per morte improvvisa i trombi coronarici ottenuti in sede autoptica sono in fase di organizzazione e che pertanto la fase iniziale del processo trombotico, in un numero elevato di casi, insorge prima della comparsa della sintomatologia coronarica. Lo studio dimostra inoltre chiaramente che i fenomeni di maturazione del trombo sono largamente dipendenti dalla natura della lesione aterosclerotica sottostante con preponderanza dei fenomeni cicatriziali nelle lesioni erosive rispetto a quelle dotate di abbondate core lipidico. Quale potrebbe essere la possibile spiegazione fisiopatologica del fenomeno? E’ noto che le placche a più elevato contenuto lipidico e maggiormente prone alla rottura sono quelle in cui si verificano più intensi fenomeni infiammatori. La componente infiammatoria cellulare, con conseguente liberazione di enzimi litici e fenomeni di inibizione della proliferazione cellulare, soprattutto nei confronti delle SMC, potrebbe giocare un ruolo nell’indurre, nelle placche a maggiore componente lipidica, una minor tendenza all’evoluzione cicatriziale. Quali potrebbero essere infine le implicazioni cliniche e terapeutiche dei quanto dimostrato dagli autori dello studio? Un recente lavoro dello stesso gruppo di ricercatori6 ha dimostrato che la presenza di trombi non recenti, assieme ad altri fattori di rischio cardiovascolari, quali storia di pregressi interventi di bypass aorto-coronarico, shock, diabete, sesso femminile e un ridotto grado di riperfusione post-procedurale (TIMI score 0-1) si associa ad una più elevata mortalità a lungo temine. La presenza di una elevata incidenza, infine, di trombi più vecchi, in fase avanzata di cicatrizzazione, e, conseguentemente, meno suscettibili all’azione dei farmaci antitrombotici, quali si osservano nei soggetti di sesso femminile e nei pazienti di più giovane età, suggerisce l’opportunità di impiegare in questa categoria di pazienti una diversa strategia terapeutica.

Bibliografia

1. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-71
2. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, et al. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262-75
3. Burke AP, Kolodgie FD, Farb A, et al. Healed plaque rupture and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque progression. Circulation 2001;103:934-40
4. Mann J, Davies MJ. Mechanisms of progression in native coronary artery disease: role of healed plaque disruption. Heart 1999;82:265-8
5. Kramer MCA, Rittersma SZH, de Winter RJ, et al. Relationship of thrombus healing to underlying plaque morphology in sudden coronary death J Am Coll Cardiol 2009, in press
6. Kramer MC, van der Wal AC, Koch KT, et al. Presence of older thrombus is an independent predictor of long term mortality in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. Circulation 2008;118:1810-6