Lo studio SWAP-5: l’utilizzo di cangrelor in pazienti già in trattamento con ticagrelor determina una maggiore inibizione piastrinica in assenza di interazioni tra i farmaci

A cura di Felice Gragnano, Vincenzo De Sio, Paolo Calabrò

Lo studio SWAP-5 (SWitching AntiPlatelet-5), recentemente presentato al Congresso #AHA22 e pubblicato su JACC: Cardiovascular Interventions, dimostra come, nei pazienti già in trattamento con ticagrelor, l’uso di cangrelor sia in grado di determinare una maggiore inibizione piastrinica in assenza di interazioni tra i due farmaci antiaggreganti.

I risultati indicano che i pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (PCI) possono assumere in sicurezza un trattamento parenterale con cangrelor, nonostante abbiano già ricevuto un pre-trattamento con ticagrelor, garantendo quindi una maggiore protezione antitrombotica nel passaggio dall’infusione di cangrelor all’inizio della terapia antipiastrinica orale.

Lo studio nasce da un importante razionale: considerando le differenze tra inibitori orali e inibitori parenterali del recettore piastrinico P2Y₁₂, la somministrazione contemporanea di tali farmaci potrebbe determinare delle interazioni farmaco-farmaco con conseguente ridotta inibizione piastrinica durante la fase peri-procedurale (Central Illustration)

I risultati dello SWAP-5 fugano ogni dubbio sulla possibilità di interazioni farmacologiche, dimostrando come, in pazienti sottoposti a pre-trattamento con ticagrelor, la somministrazione di cangrelor garantisca un’inibizione piastrinica aggiuntiva, permettendone quindi un utilizzo sicuro nella pratica clinica. I risultati sono rassicuranti soprattutto per i clinici, poiché spesso ci si trova a dover gestire pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) e che giungono all’osservazione del medico dopo aver assunto ticagrelor a domicilio o in ambulanza.

Nella comunità cardiologica, il management farmacologico di questi pazienti rimane dibattuto: se un paziente che assume già ticagrelor a domicilio viene ricoverato per SCA, è preferibile affidarsi al/accontentarsi del fatto che il paziente quotidianamente assume il farmaco prescritto? Oppure è più sicuro, in termini di riduzione del rischio ischemico durante PCI, utilizzare un farmaco aggiuntivo come il cangrelor rispetto al solo ticagrelor?

Pur in assenza di una valutazione di endpoint clinici, lo studio SWAP-5 affronta quindi un aspetto cruciale e chiarisce, dal punto di vista farmacocinetico e farmacodinamico, che l’utilizzo combinato di ticagrelor e cangrelor è sicuro ed efficace.

Il cangrelor, grazie al suo effetto antiaggregante rapido e reversibile, è stato approvato nel 2015 dalla FDA per essere utilizzato durante la PCI, in pazienti che non abbiano ricevuto un pre-trattamento con un inibitore orale del recettore P2Y₁₂. Alcuni studi recenti, sebbene di piccole dimensioni ed eseguiti in un numero limitato di centri, hanno mostrato che nei pazienti con STEMI l’uso del cangrelor in aggiunta al ticagrelor può essere sicuro. Al contrario, altri studi hanno suggerito possibili interazioni farmacologiche potenzialmente dannose tra cangrelor e ticagrelor, dal momento che queste due molecole legano lo stesso recettore piastrinico.

Obiettivi dello studio

Nessuno studio aveva finora indagato in modo specifico le possibili interazioni farmacologiche tra cangrelor e ticagrelor in pazienti che avevano già ricevuto un pre-trattamento con l’inibitore orale del P2Y₁₂. In tale contesto, lo studio SWAP-5 è stato disegnato e condotto con lo scopo di valutare le possibili interazioni tra cangrelor e ticagrelor in pazienti con malattia coronarica stabile.

Il disegno dello studio

Lo SWAP-5 è uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, e di cross-over.

Sono stati arruolati 20 pazienti affetti da malattia coronarica stabile che avevano assunto aspirina a basse dosi (81 mg/die) per almeno 1 mese prima dell’arruolamento. Tutti i pazienti ricevevano all’inizio dello studio un pre-trattamento farmacologico con ticagrelor 180 mg (dose da carico); dopo 1 ora, i pazienti venivano randomizzati in 2 gruppi: uno sottoposto a infusione endovenosa di cangrelor della durata di 2 ore, l’altro a infusione di placebo. Dopo un periodo di washout di 1-4 settimane, i pazienti sono stati crossed over con inversione dello schema di trattamento: coloro che erano stati sottoposti a infusione di cangrelor nella prima fase hanno poi ricevuto l’infusione di placebo; il contrario è avvenuto per quei pazienti che avevano ricevuto prima il placebo.

Risultati: quali sono le novità introdotte dallo studio SWAP-5

Rispetto al placebo, l’aggiunta di cangrelor dopo pre-trattamento con ticagrelor ha determinato una significativa riduzione della reattività piastrinica, misurata con il test VerifyNow in unità PRU (P2Y₁₂ reaction units) a 30 minuti (P = 0.001) e a 1 ora (P = 0.005) dall’inizio dell’infusione. A 2 ore dal termine dell’infusione, si è registrato il valore più basso di reattività piastrinica, che risultava simile nei due gruppi (cangrelor: 16.9 vs placebo: 12.6) soddisfacendo i criteri di non-inferiorità dello studio.

Lo studio prevedeva l’utilizzo di altri test farmacodinamici oltre il VerifyNow, ovvero la LTA (light transmittance aggregometry), il VASP (vasodilator stimulated phosphoprotein) e il T-TAS (total thrombus-formation analysis system), che hanno tutti mostrato risultati consistenti.

L’analisi farmacocinetica non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi in termini di livelli plasmatici di ticagrelor e di AR-C124910XX, il principale metabolita attivo del ticagrelor, in corso di infusione di cangrelor o placebo.

Il limite principale dello studio riguarda il fatto che non è stato condotto in pazienti con SCA bensì in pazienti con malattia coronarica stabile sottoposti a PCI, per le evidenti difficoltà nel condurre uno studio di questo tipo in un setting acuto.

Secondo il Principal Investigator dello studio, il dott. Dominick Angiolillo, il take-home message è che, in pazienti pre-trattati con ticagrelor, la contemporanea somministrazione di cangrelor è in grado di determinare un’inibizione piastrinica aggiuntiva, legata a una possibile sinergia dei due farmaci, che garantisce un’adeguata protezione antitrombotica sia durante la PCI che al termine dell’infusione di cangrelor.

Prospettive future: valutare l’impatto sugli outcomes clinici

Alcuni esperti autorevoli hanno definito robusti, seppur non conclusivi, i risultati dello studio e suggeriscono che, in pazienti pre-trattati con ticagrelor, il cangrelor possa ridurre la reattività piastrinica residua. Lo studio SWAP-5 dimostra quindi che è possibile superare il gap temporale nell’inibizione piastrinica che invece si osserva nella pratica clinica contemporanea in cui gli inibitori orali del P2Y₁₂ vengono utilizzati solo dopo la sospensione del cangrelor.

Questo studio pone le basi per ulteriori studi clinici che possano valutare l’impatto di questa strategia sugli outcomes ischemici ed emorragici, necessari per l’utilizzo liberale di questo approccio nella pratica clinica quotidiana. Infatti, se da un lato i risultati osservati rassicurano i clinici sull’utilizzo del cangrelor in pazienti già trattati con ticagrelor, dall’altro è necessario valutare se ci siano ricadute sul rischio emorragico dei pazienti. In altri termini, lo studio SWAP-5 dimostra che questa nuova strategia antiaggregante è efficace; la sfida futura sarà dimostrare che è anche sicura.

È attualmente in corso lo studio SWAP-6, che sta valutando la farmacocinetica e la farmacodinamica di una strategia antiaggregante combinata con cangrelor e prasugrel in pazienti con diagnosi di NSTE-ACS sottoposti a PCI. L’obiettivo principale dello studio è di dimostrare la non-inferiorità di una strategia combinata, che prevede la somministrazione contemporanea di cangrelor e prasugrel all’inizio della PCI, rispetto alla monoterapia con prasugrel. I risultati saranno pubblicati nel corso del 2023 e aggiungeranno nuove evidenze su aspetti chiave della transizione da cangrelor a inibitori orali del P2Y₁₂ nei pazienti con SCA.

Reference:

1. Francesco Franchi et al. “Cangrelor in Patients With Coronary Artery Disease Pretreated With Ticagrelor: The Switching Antiplatelet (SWAP)-5 Study”. J Am Coll Cardiol Intv. 2023 Jan, 16 (1) 36–46.