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12 Settembre 2023A cura di Felice Gragnano, Vincenzo De Sio, Paolo Calabrò
Lo studio ROSE-2 (Randomized Study of Obicetrapib as an Adjunct to High Intensity Statin Therapy-2), recentemente pubblicato su Journal of Clinical Lipidology, ha dimostrato che l’associazione di obicetrapib più ezetimibe, in aggiunta a una terapia con statine ad alta intensità, è efficace e sicura nel ridurre i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia.
Gli inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP)
Obicetrapib è un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (cholesterol ester-transfer protein, CETP), una classe di farmaci inizialmente sviluppata per aumentare i livelli di colesterolo HDL e ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiac events, MACE) attraverso questo meccanismo. Tuttavia, circa 15 anni fa, lo studio ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events) mostrò che il torcetrapib, contrariamente a quanto atteso, determinava un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, generando incertezze sulla possibilità di utilizzo di questi farmaci nella pratica clinica.
Successivamente, le 2 molecole evacetrapib e dalcetrapib, appartenenti a questa stessa classe di farmaci e valutate nei trial ACCELERATE e dal-OUTCOMES, hanno dimostrato un effetto sostanzialmente neutro sugli eventi cardiovascolari (per dalcetrapib si era registrato un effetto trascurabile sulla riduzione sia del colesterolo LDL sia dei MACE; evacetrapib, pur determinando una riduzione significativa delle LDL, non aveva determinato una riduzione dei MACE). A differenza di queste 2 molecole, nel trial REVEAL, l’anacetrapib in aggiunta alle statine si era dimostrato in grado di ridurre significativamente i MACE (seppur moderata in termini di assoluti). Nonostante i risultati potenzialmente promettenti emersi in questo trial, però, nel 2017 la casa farmaceutica Merck ha deciso di non richiedere agli enti regolatori l’approvazione del farmaco per l’immissione in commercio.
L’obicetrapib (anche noto come TA-8995) è un inibitore orale di CETP di nuova generazione. Originariamente sviluppato da Amgen, obicetrapib è il più potente di questa classe di farmaci ipolipemizzanti (riduce di circa il 45% i livelli di colesterolo LDL). Nel 2022, la società NewAmsterdam – fondata da John Kastelein e Michael Davidson, due esperti lipidologi – ha acquisito la licenza per la commercializzazione del farmaco e, da allora, ha ricevuto finanziamenti per continuarne lo sviluppo.
Ad oggi, le evidenze scientifiche continuano a sostenere il principio “the lower, the better” quando si parla di livelli di LDL. Sebbene le statine rappresentino il cardine della terapia ipolipemizzante, numerosi studi clinici hanno dimostrato come solo il 50% dei pazienti con malattie cardiovascolari assume statine, solo il 20% di questi utilizza statine ad alta intensità e una percentuale ancora più bassa assume una terapia ipolipemizzante di combinazione. Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti a rischio cardiovascolare alto o molto alto non raggiunge i valori target di LDL raccomandati dalle attuali linee guida. In tale contesto, gli inibitori di CETP potrebbero rappresentare un’interessante opzione terapeutica in aggiunta alle statine e agli altri farmaci ipolipemizzanti già presenti in commercio.
Efficacia di obicetrapib nella riduzione del colesterolo LDL
In studi clinici precedenti, l’obicetrapib 10 mg/die aveva già dimostrato una significativa efficacia ipolipemizzante, riducendo i livelli circolanti di LDL fino al 50%, quando utilizzato in associazione a statine ad alta intensità (es. atorvastatina, rosuvastatina), con un buon profilo di sicurezza per i pazienti.
Nello studio ROSE-2, 119 pazienti con livelli di LDL >70 mg/dL, sono stati randomizzati a obicetrapib 10 mg, obicetrapib 10 mg più ezetimibe 10 mg, o placebo. Tutti i pazienti erano in trattamento con atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg da almeno 8 settimane prima dell’inizio dello studio.
A un follow-up di 12 settimane, i livelli di colesterolo LDL e non-HDL risultavano ridotti, rispettivamente, del 43.5% e 37.5% con obicetrapib in monoterapia e del 63.4% e 55.6% con obicetrapib più ezetimibe. Queste riduzioni risultavano statisticamente significative rispetto ai pazienti trattati con statine più placebo. Inoltre, nel gruppo obicetrapib/ezetimibe, l’87.1% dei pazienti raggiungeva livelli di LDL <55 mg/dL e il 93.5% raggiungeva valori <70 mg/dL. Nel gruppo obicetrapib in monoterapia, tali livelli di LDL erano raggiunti dal 42.3% e 73.1% dei pazienti, rispettivamente.
Sicurezza di obicetrapib e rischio di maculopatia degenerativa legata all’età
Nel trial ROSE-2, obicetrapib è stato ben tollerato. Tuttavia, un recente studio ha evidenziato un possibile ruolo patogenetico del deficit genetico della proteina CETP nello sviluppo della maculopatia degenerativa legata all’età, una causa importante di cecità nel mondo. L’inibizione farmacologica della CETP, così come il difetto genetico, potrebbe associarsi a problemi oculari per un meccanismo che dipende prevalentemente dall’incremento sierico dell’HDL. Questo effetto non è emerso nel trial ROSE-2, ma sono necessari ulteriori studi clinici con follow-up più lunghi per confermare la sicurezza del farmaco in termini di rischio di sviluppare tale patologia.
Conclusioni e prospettive
La svolta decisiva per la possibile introduzione di obicetrapib nella pratica clinica si avrà nei prossimi anni, quando verranno presentati i risultati del trial randomizzato PREVAIL (previsti per il 2026), che valuterà l’efficacia e la sicurezza del farmaco in >9000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica ed elevati livelli di LDL nonostante un trattamento con una terapia ipolipemizzante standard. I risultati di questo trial determineranno le sorti di obicetrapib, e stabiliranno quindi se il farmaco entrerà a far parte dell’armamentario farmacologico nella pratica clinica.
Gli attuali farmaci ipolipemizzanti orali, come l’ezetimibe e l’acido bempedoico, sono capaci di ridurre il colesterolo LDL di circa il 20-25%. In tale contesto, obicetrapib potrebbe rappresentare il farmaco ipolipemizzante orale più potente, determinando una riduzione media di circa il 45% (con un’efficacia paragonabile a quella delle terapie iniettive con inibitori di PCSK9). Studi clinici futuri chiariranno quindi se obicetrapib avrà un ruolo nella nostra pratica clinica e se il suo utilizzo possa essere sicuro ed efficace (oltre che “cost-effective”) nel trattamento dei nostri pazienti.
