Lo studio CLEAR Outcomes: i risultati dimostrano “chiaramente” i benefici dell’acido bempedoico nella prevenzione degli eventi CV in pazienti intolleranti alle statine

A cura di Felice Gragnano, Vincenzo De Sio e Paolo Calabrò

Sono stati recentemente presentati all’American College of Cardiology (ACC) 2023 e pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati del trial CLEAR Outcomes, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’acido bempedoico in pazienti ad alto rischio cardiovascolare (CV) o con malattia CV conclamata e intolleranti alle statine.

I dati dimostrano che l’utilizzo dell’acido bempedoico è in grado di ridurre i livelli di colesterolo LDL (C-LDL) e che tale riduzione si traduce in una significativa riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE).

Acido bempedoico: meccanismo d’azione

L’acido bempedoico è un inibitore dell’ATP citrato liasi, un enzima che agisce sul processo di biosintesi epatica del colesterolo, a monte dell’enzima inibito dalle statine (HMG-CoA reduttasi). Analogamente alle statine, il farmaco è in grado di ridurre la sintesi epatica del colesterolo e di aumentare l’espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti, favorendo l’uptake del C-LDL a livello epatico, con conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

Il farmaco era già stato approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) negli Stati Uniti e dall’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) in Europa per la riduzione dei livelli di C-LDL, in aggiunta alla dieta e alle modifiche dello stile di vita.

L’intolleranza alle statine: un problema rilevante nella gestione dei pazienti ad alto rischio CV

Come noto, le attuali linee guida europee raccomandano come terapia di prima linea l’utilizzo di statine ad alta intensità nei pazienti ad alto rischio CV e in quelli con malattia CV conclamata. Negli ultimi anni, sono stati introdotti nella pratica clinica numerosi farmaci ipolipemizzanti, tra cui l’ezetimibe, gli anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9 (alirocumab ed evolocumab) e il siRNA inclisiran. Nel contesto di una terapia ipolipemizzante sempre più “di combinazione”, le statine hanno mantenuto il loro ruolo centrale, sia nella prevenzione primaria che in quella secondaria.

Purtroppo, l’intolleranza alle statine rimane un problema concreto nella pratica clinica, ancora oggi sottovalutato da molti clinici. In ampi studi clinici osservazionali, la prevalenza dell’intolleranza alle statine raggiungeva percentuali molto elevate e vicine al 30% dei pazienti. Dati real-life indicano, inoltre, come gli effetti collaterali delle statine (soprattutto muscolari) possono essere talora severi e invalidanti, determinando una scarsa aderenza terapeutica. Per questi pazienti, le strategie terapeutiche finora disponibili apparivano inadeguate a rispondere a un crescente clinical need in termini di riduzione del C-LDL e prevenzione degli eventi CV. In questo contesto, l’acido bempedoico si è dimostrato in grado di colmare questo gap terapeutico, offrendo una nuova possibilità di trattamento a migliaia di pazienti in tutto il mondo.

CLEAR Outcomes: obiettivi dello studio e risultati principali

Nel trial CLEAR Outcomes, l’obiettivo principale degli sperimentatori era quello di stabilire se la riduzione del C-LDL ottenuta con l’utilizzo dell’acido bempedoico fosse in grado di determinare una riduzione significativa del rischio di eventi CV maggiori.

Lo studio ha incluso 13.970 pazienti con documentata intolleranza alle statine, sia in prevenzione primaria che in prevenzione secondaria. L’età media era di 65,5 anni e il 48,2 % dei pazienti arruolati erano donne. L’intolleranza alle statine era definita come l’impossibilità di assumere tali farmaci a causa di effetti avversi o sintomi muscolari; tali sintomi dovevano presentarsi in concomitanza dell’inizio della terapia con statine e risolversi con la loro interruzione.

I livelli basali di C-LDL in entrambi i gruppi erano di 139,0 mg/dL, con il 22,7% dei pazienti in terapia con una statina e l’11,5% in terapia con ezetimibe prima della randomizzazione. A 6 mesi dalla randomizzazione, i livelli di C-LDL risultavano ridotti a 107,0 mg/dL nel gruppo che assumeva l’acido bempedoico, mentre il C-LDL raggiungeva valori di 136,0 mg/dL nel gruppo placebo. Questo si traduceva in una differenza assoluta di 29,2 mg/dL tra i due gruppi. In modo simile, i livelli di proteina C-reattiva erano diminuiti del 22,6% dopo 6 mesi di trattamento con acido bempedoico, mentre risultavano aumentati del 2,4% nel gruppo placebo.

A un follow-up mediano di 40,6 mesi, la terapia con acido bempedoico riduceva in modo significativo il rischio relativo dell’endpoint primario di morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o rivascolarizzazione coronarica (-13%) rispetto al placebo (hazard ratio [HR]: 0,87; 95% CI: 0,79-0,96). Tale beneficio è da attribuire principalmente a una riduzione del rischio di infarto miocardico fatale o non fatale (HR: 0,77; 95% CI: 0,66-0,91) e di rivascolarizzazioni coronariche (HR: 0,81; 95% CI: 0,72-0,92). Anche il rischio relativo del principale endpoint secondario (un composito di morte CV, infarto miocardico e ictus) risultava significativamente ridotto con acido bempedoico rispetto al placebo (HR: 0,85; 95% CI: 0,76-0,96). La riduzione relativa del rischio di eventi CV appariva più marcata nel sottogruppo di pazienti in prevenzione primaria (HR: 0,68; 95% CI: 0,53-0,87) rispetto a quella osservata nei pazienti in prevenzione secondaria (HR: 0,91 95% CI: 0,82-1,01).

Nel trial CLEAR Outcomes, l’acido bempedoico non si dimostrava in grado di ridurre in modo significativo il rischio di morte. Tuttavia, in presenza di un effetto protettivo sugli eventi cardiovascolari non fatali, la mancanza di un effetto sugli eventi fatali potrebbe essere legata a un follow-up troppo breve per osservare effetti sulla sopravvivenza. In tal senso, studi clinici con follow-up più lungo potrebbero chiarire l’effetto del farmaco sugli eventi avversi fatali (cardiovascolari e non).

Eventi avversi dell’acido bempedoico

L’acido bempedoico risultava ben tollerato dai pazienti, senza differenze significative in termini di eventi avversi rispetto al placebo. Non si è osservata una maggiore incidenza di diabete mellito o di mialgie nel gruppo di trattamento (eventi avversi entrambi riportati con le statine). L’utilizzo di acido bempedoico si associava a una maggiore incidenza di gotta e colelitiasi e a un incremento dei livelli di creatinina, acido urico e transaminasi, aspetti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio clinico e laboratoristico dei pazienti che assumono il farmaco.

Dati nei pazienti in prevenzione primaria e prevenzione secondaria

I pazienti che hanno assunto acido bempedoico in prevenzione primaria sono quelli che hanno ottenuto il maggiore beneficio, con una riduzione del 32% dei MACE, rispetto a una riduzione del 9% osservata nei pazienti in prevenzione secondaria. Questi risultati potrebbero dipendere da diversi fattori, come il pregresso utilizzo di statine ed ezetimibe nel gruppo in prevenzione secondaria. Per questo motivo, ulteriori analisi sono necessarie per chiarire le possibili differenze di efficacia del farmaco nei due setting clinici.

Expert opinions: aspetti positivi del trial CLEAR Outcomes

Alcuni esperti non coinvolti nel trial hanno sottolineato i principali aspetti positivi dello studio:

1. i benefici dell’acido bempedoico sono stati osservati sia nel gruppo di pazienti in prevenzione primaria sia in quelli in prevenzione secondaria;
2. tutti i partecipanti presentavano livelli di C-LDL basale relativamente elevati, dato che dimostra come l’incapacità di tollerare la terapia con statine sia clinicamente rilevante;
3. il follow-up del trial è durato 3,4 anni, è stato quindi più lungo rispetto agli studi sugli inibitori di PCSK9, il che conferma l’efficacia e la sicurezza del farmaco a medio e lungo termine.

Un altro aspetto importante è rappresentato dal fatto che circa il 50% della popolazione dello studio fosse composta da donne, supportando quindi la validità dei risultati in entrambi i sessi. Infine, l’entità di riduzione dei MACE osservata nel trial era proporzionale alla riduzione del C-LDL, confermando, ancora una volta, la relazione diretta tra C-LDL e rischio CV nella pratica clinica contemporanea.

Bibliografia

1. Steven E. Nissen, M.D., A. Michael Lincoff, M.D., Danielle Brennan, M.S. et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. April 13, 2023, N Engl J Med; 388:1353-1364.
2. John H. Alexander, M.D., M.H.S. Benefits of Bempedoic Acid — Clearer Now, April 13, 2023, N Engl J Med; 388:1425-1426.