Lo studio ARRIVE e il dibattito sull’aspirina in prevenzione primaria: tanto rumore per nulla

A cura di Bianca Rocca

L’aspirina a basse dosi rimane un farmaco di riferimento della prevenzione cardiovascolare secondaria in pazienti con malattia aterotrombotica sintomatica in diversi distretti arteriosi (coronarico, cerebrale, periferico) e pertanto classificati come ad alto rischio cardiovascolare. In questi pazienti il beneficio dell’aspirina è superiore al rischio emorragico intrinsecamente associato a ogni farmaco antiaggregante (1).

Il trattamento cronico con basse dosi di aspirina in soggetti asintomatici in ‘prevenzione primaria’ è invece una decisione terapeutica più complessa. Tale complessità è anche riflessa nella eterogeneità tra linee guida internazionali (1), ed è legata alla varietà dei soggetti reclutati nei trial clinici randomizzati di prevenzione primaria negli ultimi 40 anni.

Prima dello studio ARRIVE, le evidenze qualitativamente migliori derivavano dalla più grande meta-analisi di dati individuali condotta dall’Antithrombotic Trialist’s Collaboration 10 anni fa su 95.000 pazienti a basso rischio cardiovascolare (rischio di eventi maggiori nel gruppo placebo <1%/anno) in prevenzione primaria. Questa meta-analisi aveva evidenziato che, rispetto al placebo, in una popolazione con incidenza di eventi arteriosi maggiori (MACE ovvero morte cardiovascolare, infarto non fatele, ictus non fatale) pari a 0,57%/anno, e quindi a basso profilo di rischio cardiovascolare (<1%/anno), l’aspirina riduceva significativamente il rischio assoluto di 0,06%/anno (da 0,57 a 0,51%/anno), pari a una riduzione relativa del 12% (HR 0,88; 95%CI 0,82-0.94, p<0,0001), e causava un aumento assoluto di 0.03%/anno di emorragie extracraniche non fatali (da 0,07% a 0,10%) corrispondente a un aumento relativo del 54% (HR 1,54; 95% CI 1,3-1,82). Sulla base di questi numeri (NNT 1666, NNH 3333) l’ATT concludeva per una la sostanziale neutralità del beneficio di aspirina vs. placebo in soggetti a basso rischio (2).

Di recente, lo studio ‘use of Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events in patients at moderate risk of Cardiovascular disease – ARRIVE’ (3) ha randomizzato ad aspirina a basse dosi vs. placebo 12546 soggetti classificati a priori dagli autori come a rischio cardiovascolare ‘intermedio-alto’, ovvero compreso tra il 2 e il 3%/anno in base a tabelle di rischio americane ed europee. Criteri di inclusione erano: soggetti maschi di almeno 55 anni con 2-4 fattori di rischio, o femmine di almeno 60 anni con ≥3 fattori di rischio (Tabella 1) tra cui: il trattamento con farmaci anti-ipertensivi come singolo fattore di rischio (indipendentemente dal controllo del livello pressorio ottenuto), il tabagismo definito come ‘qualsiasi’ numero di sigarette nei precedenti 12 mesi, HDL <40 mg/dl come singolo fattore di rischio. Il diabete era criterio di esclusione.

Su questa base, gli sperimentatori avevano previsto nello studio: 1) un tasso di MACE del 2,48%/anno nel braccio placebo, ovvero 1488 eventi; 2) una riduzione relativa del rischio da parte di aspirina del 14,9%; 3) un potere statistico del 91%.

In itinere, non sorprendentemente il tasso di eventi era molto inferiore al previsto, e quindi lo studio ha subito le seguenti modifiche per poter mantenere il potere statistico: prolungamento a 6 anni, aumento del beneficio relativo di aspirina a 17,5%, aggiunta di angina instabile e TIA agli endpoint primari, riduzione del potere statistico a 80%. Nonostante questi aggiustamenti, nel gruppo placebo l’incidenza osservata di eventi vascolari (inclusi TIA e angina instabile) è stata di 0,88%/anno contro i 2,48% originariamente previsti, e il numero di eventi è stato in 6 anni di 550 rispetto ai 1488 necessari per assicurare il potere statistico allo studio. Quindi la popolazione ARRIVE è di fatto una popolazione a basso rischio (<1%/anno). Una sorpresa? Forse no: la popolazione di ARRIVE era non-diabetica, in trattamento con anti-ipertensivi per il 65% e con statine per il 45%, di età media 63 anni, non obesa (BMI 28 kg/m²). Per un soggetto maschio di 56 anni che aveva fumato 5 sigarette/die e aveva smesso da 8 mesi, in trattamento ben compensato con anti-ipertensivi, normopeso, con valori di colesterolo a target avremmo davvero preso in considerazione una prevenzione primaria con antiaggreganti? Questo soggetto sarebbe invece entrato in ARRIVE in base ai criteri di inclusione.

A metà del trial (3 anni sui 6 previsti), 1/3 dei soggetti ARRIVE era già uscito dallo studio per cause non-correlate al trattamento sia nel gruppo placebo che aspirina (ritiro del consenso, pazienti persi al follow-up). Questa significativa quantità di ‘abbandoni’ ha ulteriormente indebolito il potere statistico di ARRIVE, legittimando due tipi di analisi dei dati (intention to treat e per protocol). Secondo l’analisi ‘intention to treat’ considerando l’endpoint MACE, originariamente endpoint primario dello studio, l’aspirina riduceva in modo non significativo l’incidenza di eventi arteriosi maggiori dello 0,15% (HR 0,95, 95% CI 0,79-1,15, p=0,6). L’analisi per-treatment, che tiene conto della popolazione effettivamente in trattamento, mostrava sullo stesso endpoint una riduzione assoluta dello 0,73% (HR 0,79, 95% CI 0,71-1,02, p=0.06) con un beneficio significativo sull’infarto miocardico totale (riduzione assoluta 1.7%, HR 0,53; 95% CI 0,36-0,79, p<0,01). I sanguinamenti gastrointestinali (di qualsiasi grado) erano aumentati dello 0,51% (0,97% vs. placebo 0,46%; HR 2,11, 95% CI 1,36–3,28; p=0,0007), senza differenza di emorragie fatali o endocraniche tra aspirina e placebo. È interessante notare che nell’analisi ‘per-protocol’ il beneficio relativo sull’infarto del miocardio non fatale è largamente sovrapponibile a quello della meta-analisi dall’Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2), come pure sia in ARRIVE che nella precedente meta-analisi non c’era nessun segnale di riduzione di mortalità cardiovascolare.

Quindi c’è da stracciarsi le vesti di fronte ai risultati di ARRIVE? Dove è la novità rispetto ai trial precedenti? ARRIVE ha confermato, con costi notevoli, evidenze note e pertanto largamente prevedibili, rinforzando il concetto che in pazienti che hanno presidi farmacologici in corso (statine, anti-ipertensivi), di età relativamente giovane, non-diabetici, non obesi e quindi a rischio cardiovascolare basso (<1%/anno), l’aspirina in prevenzione primaria non ha un chiaro beneficio.

Piuttosto che aggiungere nuove informazioni terapeutiche, ARRIVE ha invece dimostrato il limite di tabelle di rischio sviluppate decenni fa applicate a un contesto corrente in cui l’ipertensione e l’ipercolesterolemia vengono meglio controllate e ha sottolineato l’importanza di motivare i pazienti a restare in trial clinici, anche se di durata di diversi anni.

L’aspirina a basse dosi in Italia ha indicazione in prevenzione (primaria) ‘degli eventi cardiovascolari in pazienti a elevato rischio’ considerando che il rischio elevato corrisponde a una incidenza di MACE >2%/anno. Quindi ARRIVE ha un impatto su questa indicazione? No, in base al profilo dei soggetti reclutati, complicato dal basso potere statistico dello studio. Le evidenze derivate da ARRIVE quindi non aggiungono nessuna evidenza né spostano di una virgola le indicazioni correnti.

References

1. Patrono C, Morais J, Baigent C, Collet JP, Fitzgerald D, Halvorsen S, et al. Antiplatelet Agents for the Treatment and Prevention of Coronary Atherothrombosis. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1760-76.
2. Antithrombotic Trialists C, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60.
3. Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10152):1036-46.