Lo studio Aristotele: Apixaban Versus Warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale

Lo studio Aristotele: Apixaban Versus Warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale

Domenico Prisco

Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica, Università di Firenze

Lo studio ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), è un trial randomizzato, in doppio cieco, con doppio farmaco falso (“double dummy”), multicentrico, che ha incluso 18.201 pazienti con fibrillazione atriale (FA) e almeno un fattore di rischio aggiuntivo per ictus [1]. Il valore medio dello score CHADS2, nella popolazione studiata è stato 2.1, molto simile a quello dei pazienti arruolati nello studio RELY (che ha confrontato dabigatran con warfarin) [2]. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o 5 mg di apixaban (n=9.120) due volte al giorno (alcuni pazienti selezionati, come quelli con almeno due caratteristiche fra età > 80 anni, peso corporeo < 60Kg o creatinina sierica > 1,5 mg/dL, hanno ricevuto 2,5 mg due volte al giorno) o warfarin (n=9.081) la cui dose è stata aggiustata per mantenere un INR fra 2.0 e 3.0. Il follow-up mediano è stato di 1.8 anni. I test di efficacia hanno incluso tutti i pazienti randomizzati (Intention To Treat population-ITT); l’analisi sulla safety è stata eseguita invece su tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Rispetto al warfarin, apixaban ha dimostrato sia la non inferiorità (p<0.001) che la superiorità (p=0.01) per l’endpoint composito primario di ictus (ischemico+emorragico) ed embolia sistemica. Nell’analisi di efficacia primaria (popolazione ITT) la riduzione del rischio relativo è stata del 21%, con un tasso di eventi per anno di 1,27% per apixaban e 1,60% per warfarin. L’effetto più marcato è stata la riduzione del 49% dell’ictus emorragico (0.24 vs 0,47 %/anno), mentre il tasso di ictus ischemici è stato equivalente. I risultati dello studio hanno anche dimostrato che apixaban è superiore a warfarin per l’outcome primario di sicurezza rappresentato dal sanguinamento maggiore, definito secondo i criteri dell’ISTH (p<0.001): apixaban ha infatti raggiunto una significativa riduzione del rischio, pari al 31%, con una percentuale di eventi annuali del 2,13% per apixaban e del 3,09% per warfarin. Con apixaban si è osservata anche una significativa riduzione del rischio di emorragie intracraniche, nella misura del 58% rispetto a warfarin (0.33 vs 0.80 %/anno, p<0.001). Apixaban ha inoltre ridotto del 32% l’end-point composito di sanguinamenti maggiori e sanguinamenti non maggiori ma clinicamente rilevanti (secondo i criteri ISTH) e del 29% i sanguinamenti totali. Apixaban ha poi ridotto dell’11%, rispetto a warfarin, la mortalità per tutte le cause (p=0.047), con tasso annuale di eventi del 3,52% e del 3,94% rispettivamente. Da notare che all’analisi dell’andamento nel tempo degli eventi emorragici nei due gruppi è evidente come le curve continuino a divergere anche dopo 30 mesi di follow-up. Nel trial ARISTOTLE, gli eventi avversi sono stati simili nei gruppi di pazienti trattati con apixaban e con warfarin (81,5% vs 83,1%), così come gli eventi avversi gravi (35,0% con apixaban e 36,5% con warfarin). L’interruzione del farmaco in studio è stata meno comune con apixaban rispetto a warfarin (25,3% vs 27,5% rispettivamente) (p=0.001). Complessivamente, i risultati relativi all’efficacia e alla sicurezza sono stati consistenti in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati, (per regione geografica, precedente uso di warfarin, età, sesso, funzionalità renale e livello di rischio di ictus). Apixaban ha prevenuto in 1,8 anni 6 ictus (di cui 4 emorragici e due ischemici), 15 sanguinamenti maggiori e 8 decessi per 1.000 pazienti trattati. Gli NNT sono piuttosto alti ma va ricordato che il comparator warfarin è un farmaco altamente efficace.
Questo è il secondo studio pubblicato che ha utilizzato apixaban in pazienti con FA. Il precedente studio AVERROES [3] aveva confrontato apixaban con aspirina in 5600 pazienti fibrillanti che non potevano eseguire o erano stati ritenuti inadatti alla terapia con warfarin. Lo studio aveva dimostrato, come peraltro atteso, una chiara superiorità dell’efficacia di apixaban rispetto all’antiaggregante senza differenze in termini di safety.
Sono diversi i punti di forza dell’ARISTOTLE: il disegno dello studio (doppio cieco, double dummy), l’efficacia e la sicurezza dimostrate e in particolare la riduzione statisticamente significativa della mortalità osservata per la prima volta in studi che hanno confrontato nuovi anticoagulanti orali con warfarin in pazienti fibrillanti.
Da considerare anche l’assenza di altri effetti collaterali temuti come l’aumento degli infarti miocardici (osservato nello studio con dabigatran anche se ridimensionato ad una seconda analisi), delle emorragie gastroenteriche (osservato nello studio con dabigatran) e delle emorragie cerebrali (anzi nettamente ridotte come peraltro in tutti gli studi sui nuovi anticoagulanti orali).
La netta riduzione delle emorragie intracraniche è certamente il risultato clinicamente più rilevante. Il clinico sa bene che i due principali motivi per cui non si prescrive il warfarin sono l’impossibilità o la difficoltà di eseguire un regolare monitoraggio dell’INR ed il rischio di emorragie maggiori ma soprattutto cerebrali. Ecco che apixaban si propone come un farmaco in grado di aumentare i pazienti eligibili all’anticoagulazione con una drastica riduzione delle emorragie intracraniche.
Ma in realtà tutti i tipi di emorragia si riducono con apixaban rispetto a warfarin (fatta eccezione per le emorragie gastroenteriche il cui tasso non è stato diverso da quello dei pazienti trattati con warfarin).
Il tempo in range terapeutico dei pazienti in warfarin è stato del 62%, valore considerato adeguato che ha risparmiato allo studio le feroci polemiche scatenate invece per il peggior risultato ottenuto nello studio ROCKET che ha confrontato rivaroxaban con warfarin nella fibrillazione atriale [4]. Fra l’altro l’effetto di apixaban nell’ARISTOTLE si è dimostrato indipendente dalla qualità del controllo della terapia con warfarin.
Non è facile trovare punti di debolezza in questo studio che ha avuto una performance assolutamente buona. Potremmo citare la mancata riduzione dell’incidenza degli ictus ischemici anche se va ricordato che solo il dabigatran alla dose di 150 mg x 2 ha ridotto tale end point nello studio RELY. Per il resto, tutti i dubbi e le incertezze sono più in generale quelle sui nuovi anticoagulanti e sull’impatto che avranno sul campo. Ad esempio, non abbiamo dati sugli effetti di apixaban nei pazienti molto anziani e nei pazienti con insufficienza renale grave, esclusi o scarsamente rappresentati nello studio. Questa è una rilevante limitazione della nostra conoscenza sui nuovi anticoagulanti perché questi pazienti sono comuni e sono proprio quelli in cui spesso non possiamo prescrivere il warfarin.
Comunque, a due anni dalla comunicazione dei dati del RELY e ad un anno da quella dei dati del ROCKET, sembra ci siano più concordanze che differenze nelle prestazioni di questi farmaci. In particolare è sorprendente la somiglianza dei dati dell’ARISTOTLE e del RELY anche alla luce dei simili criteri di inclusione dei pazienti nei due studi. Il ROCKET ha valutato pazienti diversi ed è stato penalizzato da una troppo complessa analisi statistica dei dati. Ma alla fine questi tre studi ci portano messaggi simili ed in particolare dimostrano la sicurezza di questi farmaci rispetto al warfarin. La netta riduzione delle emorragie cerebrali ha un valore clinico immenso, al di là del numero assoluto degli eventi risparmiati, tale da far considerare tutti e tre questi farmaci attraenti alternative ai dicumarolici.
Apixaban è il primo farmaco che dimostra una riduzione significativa della mortalità ma sarei poco convinto nel considerare questa una caratteristica specifica. Questi farmaci si sono associati ad una riduzione media della mortalità del 10-15% e il fatto che solo nell’ARISTOTLE i limiti di confidenza siano stati così stretti da rendere la riduzione significativa può essere soltanto casuale. Credo che il messaggio sia che i nuovi anticoagulanti dovrebbero essere in grado di ridurre la mortalità anche se l’uso in clinica dovrà essere accompagnato da grande cautela.
Una delle sfide sarà quella di minimizzare il rischio di sospensione temporanea o permanente della terapia da parte del paziente che si è verificata in modo non trascurabile in tutti gli studi con i nuovi anticoagulanti.Ma esistono anche altri dubbi: l’efficacia e la sicurezza di un trattamento prolungato che vada oltre quello utilizzato negli studi, la mancanza di un antidoto (anche se il miglior antidoto naturale, si è detto, è la loro breve emivita e se si prospetta la possibile efficacia del complesso protrombinico almeno per rivaroxaban e ragionevolmente per apixaban), la mancanza di un protocollo per il trattamento di emorragie acute in corso di trattamento e la mancanza (probabilmente solo temporanea) di metodi semplici e largamente disponibili per la valutazione dell’effetto anticoagulante di questi farmaci.
E’ innegabile tuttavia che siamo tutti in attesa di poter prescrivere i nuovi anticoagulanti orali ai nostri pazienti.

Bibliografia

1. Granger CB, Alexander JH, McMurray J, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-92.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
3. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806-17
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91