Meccanismi molecolari degli effetti anti-aterogeni degli acidi grassi Omega-3
30 Novembre 2006Trombolisi endovenosa nell’ictus ischemico acuto
18 Gennaio 2007Lo studio acuity e la bivalirudina nelle sindromi coronariche acute
Maddalena Lettino
Fondazione Policlinico S. Matteo Irccs Policlinico San Matteo – Pavia
Il passato. Nel 2002 era stata pubblicata una metanalisi degli studi effettuati con gli inibitori diretti della trombina, allo scopo di ottenere una valutazione piu’ affidabile e circostanziata della potenziale superiorita’ di questi farmaci rispetto all’eparina nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), inclusi coloro che venivano sottoposti a procedure di rivascolarizzazione percutanea. In particolare i ricercatori del gruppo Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ 2 avevano rivalutato i risultati di 11 studi clinici randomizzati per un totale di 35970 pazienti, con un follow up predefinito di almeno 30 giorni, rilevando una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint combinato di morte e reinfarto in coloro che erano stati trattati con gli antitrombinici diretti, attribuibile in larga misura ad una riduzione dell’incidenza di reinfarto. Considerando anche i diversi tipi di antitrombinici utilizzati nelle varie sperimentazioni, gli autori sottolineavano che la superiorita’ rispetto all’eparina era confermata per gli inibitori bivalenti (irudina e bivalirudina) e non per gli inibitori univalenti (come argatroban, efegatran o inogatran), segnalando peraltro che dal punto di vista della sicurezza l’irudina si era associata ad un eccesso di sanguinamenti maggiori, mentre la bivalirudina era superiore all’eparina anche da questo punto di vista.
La bivalirudina peraltro si era gia’ dimostrata una valida alternativa all’eparina non frazionata (UFH) nello studio Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events 2 (REPLACE-2), nel quale erano stati arruolati pazienti con cardiopatia ischemica stabile e instabile candidati all’esecuzione di un’angioplastica (PCI); in particolare l’incidenza di eventi ischemici (morte e reinfarto) era risultata sovrapponibile nel braccio con bivalirudina da sola e in quello con UFH + inibitore del recettore GPIIbIIIa, con significativa riduzione dei sanguinamenti maggiori e minori nel primo3.
Le caratteristiche del farmaco. Gli antitrombinici diretti sono farmaci che si legano direttamente alla trombina esercitando il proprio effetto inibitorio senza la mediazione dell’antitrombina III. I composti bivalenti come l’irudina e la bivalirudina interagiscono con il sito catalitico o sito attivo e con un’altra porzione della trombina, denominata exosito 1, che e’ il sito di riconoscimento del substrato. La bivalirudina e’ un polipeptide sintetico di 20 aminoacidi e sviluppa un legame stechiometrico 1:1 con la trombina,. Quest’ultima, una volta legata alla bivalirudina, ne elimina una parte dell’estremo N-terminale, rilasciando il farmaco in circolo e rendendosi disponibile ad una nuova interazione. Il complesso bivalirudina-trombina e’ pertanto relativamente labile e l’inibizione della trombina e’ resa possibile dal mantenimento di concentrazioni ematiche del farmaco elevate e costanti nel tempo: all’interruzione dell’infusione continua, si ottiene infatti in 25 minuti un ripristino soddisfacente della funzione coagulante del soggetto trattato. La bivalirudina, infine, e’ solo parzialmente eliminata per via renale, in quanto contribuiscono al suo metabolismo anche il fegato e altre vie meno note, ed e’ scarsamente legata alle proteine plasmatiche, con conseguente prevedibilita’ dell’effetto anticoagulante per dosi del farmaco definite in base al peso corporeo4.
Disegno dello studio. Il disegno dello studio era noto dal 2004, dopo la pubblicazione del protocollo sull’American Heart Journal5, e prevedeva l’arruolamento di pazienti con sindrome coronarica acuta a profilo di rischio medio-alto, candidati ad eseguire la coronarografia entro 72 ore dalla randomizzazione. I pazienti venivano quindi assegnati in aperto a tre possibili bracci di trattamento che prevedevano rispettivamente: UFH o eparina a basso peso molecolare + anti GPIIbIIIa, bivalirudina + anti GPIIbIIIa, o la sola bivalirudina, con la possibilita’ di impiegare gli antiGPIIbIIIa nel laboratorio di emodinamica per peculiarita’ della lesione coronarica responsabile della sindrome clinica o per la comparsa di complicanze trombotiche peri-procedurali. Era prevista una seconda randomizzazione per i soli pazienti assegnati ab inizio alla somministrazione dell’anti GP IIbIIIa, che prevedeva a sua volta l’assegnazione alla modalita’ “upstream” (dal momento della randomizzazione fino alla procedura) o alla modalita’ peri-rivascolarizzazione. In tutti i pazienti era fortemente suggerito l’impiego dell’aspirina e del clopidogrel, con una dose di carico di quest’ultimo di 300 mg almeno 2 ore prima dell’angioplastica.
Sono stati definiti 3 endpoint primari a 30 giorni:
1. un endpoint composito di efficacia (morte per tutte le cause, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente per recidiva di ischemia)
2. un endpoint di sicurezza (sanguinamenti maggiori, esclusi quelli potenzialmente correlati ad un intervento di bypass aorto-coronarico)
3. e un endpoint clinico netto (definito come la somma degli eventi ischemici e dei sanguinamenti maggiori)
Lo studio infine e’ stato disegnato come uno studio di non inferiorita’ di ciascun braccio di trattamento con bivalirudina verso il controllo con eparina, cui era previsto seguisse una valutazione di eventuale suuperiorita’ dell’antitrombinico diretto.
Risultati. Nello studio sono stati arruolati 13819 pazienti con un’eta’ media di 63 anni, una prevalenza del sesso maschile, una discreta percentuale di soggetti diabetici (circa il 28%) e una positivita’ per la troponina nel 58% dei casi. Valutati con il TIMI risk score, la quota di soggetti compresi fra un valore di 3 e un valore di 7 costituiva quasi l’85 % della popolazione generale, con una prevalenza di pazienti con score 3-4 ( rischio moderato, 53-55%), che configurano pertanto piu’ un rischio moderato che severo.
All’analisi dei risultati i pazienti trattati con la sola bivalirudina hanno manifestato un numero di complicanze ischemiche solo lievemente superiore e non statisticamente significativo rispetto a quello dei soggetti trattati con eparina, indicativo comunque di non inferiorita’ delle diverse strategie terapeutiche secondo i criteri pre-definiti nel piano statistico. Una differenza importante a favore della sola bivalirudina, con la quale l’impiego opzionale degli inibitori del recettore GPIIbIIIa si e’ verificato nel 9.1% dei casi, e’ occorsa per i sanguinamenti, che sono stati significativamente minori, con conseguente maggior beneficio clinico netto. I risultati sottolineano pertanto i vantaggi di un farmaco che sembra di efficacia pari a quella dell’associazione di un antiocoagulante con un antiaggregante maggiore, offrendo l’opportunita’ di minori complicanze emorragiche e di un facile ripristino della coagulazione del paziente, in caso di necessita’, considerata la breve emivita dell’antitrombinico.
Alcuni punti deboli vanno cercati nei seguenti aspetti:
1) ad un’analisi dei sottogruppi la non inferiorita’ tra UFH + antiGPIIbIIIa e bivalirudina e’ stata confermata solo nei pazienti pre-trattati con clopidogrel prima della rivascolarizzazione percutanea; diversamente, in coloro che hanno eseguito la procedura assumendo il clopidogrel da quel momento, le complicanze ischemiche con la bivalirudina sono state significativamente superiori. Un’osservazione di questo tipo, con tutti i limiti delle valutazioni post ho,c solleva almeno due problemi: a) suggerisce infatti che la bivalirudina da sola non sembra sostituire completamente le potenzialita’ di un farmaco antiaggregante, benche’ consenta il risparmio di un inibitore del recettore GPIIbIIIa, e, infine, b) perde il vantaggio di poter essere rapidamente sospesa in caso di intervento cardiochirurgico urgente nel momento in cui richiede un pre-trattamento con clopidogrel che piu’ di tutti sembra influenzare negativamente i sanguinamenti legati alla rivascolarizzazione chirurgica.
2) Nei pazienti assegnati all’antitrombinico diretto e’ intercorso un breve intervallo di tempo medio tra l’inizio della bivalirudina e la PCI (4 ore) sollecitando l’ipotesi che la scelta realmente vincente nei pazienti con SCA e profilo di rischio medio-alto sia soprattutto la strategia precocemente aggressiva, e non la terapia farmacologica di supporto, come gia’ sostenuto da altri ricercatori in altri studi clinici
3) I vantaggi sui sanguinamenti maggiori della bivalirudina si sono valutati stimando anche il minor numero di ematomi in sede di accesso vascolare di diametro superiore ai 5 centimetri, che non sono di importanza equiparabile ai sanguinamenti emodinamicamente rilevanti o pericolosi per la vita.
4) Lo studio e’ stato condotto in aperto, per la complessita’ logistica di gestire i diversi trattamenti con una popolazione cosi’ ampia. A questo si aggiunge la possibilita’ prevista dal protocollo che venissero arruolati pazienti che avevano assunto eparina prima della randomizzazione, purche’ si facesse intercorrere un certo lasso di tempo, e una dose di eparina e’ stata somministrata nel 60% di coloro che sono stati poi assegnati al braccio della sola bivalirudina..
In conclusione. L’impiego della bivalirudina nei pazienti con SCA a profilo di rischio medio-alto e comunque candidati ad una PCI puo’ essere di estrema utilita’ in tutti coloro che hanno un rapido accesso al Laboratorio di Emodinamica, anche perche’, limitando l’utilizzo di associazioni farmacologiche potenzialmente emorragipare, contribuisce a ridurre la probabilita’ dei sanguinamenti in fase acuta che sono legati ad una peggior prognosi a distanza. Proprio in questo contesto, al momento attuale, nuovi anticoagulanti come il fondaparinux, altrettanto sicuri sul fronte emorragie, non hanno sempre dato risultati completamente convincenti per il noto problema della trombosi peri-procedurale. La scelta preferenziale della bivalirudina potrebbe in particolare collocarsi nel trattamento di soggetti anziani, con insufficienza renale o esposti al rischio di sanguinamento, in attesa di maggiori certezze nel gruppo piu’ vasto dei pazienti con sindrome coronarica acuta
Bibliografia
1.Stone GW, McLaurin BT, Cox DA et al. Bivalirudin for patients with Acute Coronary Syndromes. New Engl J Med 2006; 355: 2203-16
2.The Direct Thrombin Inhibitor Trialists’Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients’data. Lancet 2002; 359: 294-302
3.Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIbIIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIbIIIa blockade during percutnaeous coronary intervention REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003; 289: 853-63
4.Di Nisio M, Middledorp S, Buller HR. Direct Thrombin Inhibitors. N Engl J Med 2005; 353: 1028-40
5.Stone GW, Bertrand M, Colombo A et al. Acute Catheterization and Urgent Intervention Triade stretegY (ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J 2004; 148 (5): 764-75