L’enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo uno stroke: lo studio prevail

L’enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo uno stroke: lo studio prevail

M. Lettino
Fondazione Policlinico S.Matteo Irccs – Pavia

La profilassi del tromboembolismo venoso nel paziente non chirurgico.

Le indicazioni all’impiego dell’eparina a basso peso molecolare per la prevenzione del tromboembolismo venoso sono ben consolidate nella popolazione dei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore ortopedica o addominale, mentre sono meno recepite e condivise nei pazienti con patologia medica ma con importanti fattori di rischio per trombosi venosa profonda secondari alla patologia stessa.
Gli studi clinici e autoptici hanno dimostrato che il tromboembolismo venoso e’ una causa frequente di morbilita’ e mortalita’ nei pazienti ricoverati per patologia medica. Se infatti l’embolia polmonare e’ responsabile del 10% circa di tutte le morti intra-ospedaliere, nel 70-80% dei casi sembra manifestarsi nei pazienti ricoverati per patologia internistica e non chirurgica, contrariamente alle aspettative e al pensiero comune.
In particolare il registro spagnolo RIETE (Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica) ha documentato che i pazienti che sviluppano una trombosi venosa sintomatica in corso di malattia internistica acuta che condizioni immobilita’ e allettamento ³ 4 giorni, come l’insufficienza respiratoria, lo scompenso cardiaco, il cancro, la sepsi o una patologia infiammatoria sistemica, hanno una prognosi significativamente peggiore di coloro che manifestano la stessa complicanza nella fase post-chirurgica di un intervento ortopedico o addominale. Infatti, considerato che solo il 28% dei pazienti “medici” e’ stato trattato con adeguata profilassi antitrombotica versus il 67% dei pazienti “chirurgici”, l’incidenza di embolia polmonare fatale nell’arco di tre mesi di osservazione e’ stata significativamente piu’ elevata nei primi (24.1%) rispetto ai secondi (7.9%, p<0.001).
Alcuni studi di piccole dimensioni condotti nel corso degli anni ’90 avevano peraltro suggerito una riduzione significativa degli eventi tromboembolici con l’uso di eparina, se confrontata con placebo, stimabile in una metanalisi fino al 50-60% dell’occorrenza di trombosi venosa profonda (TVP) e del 50% di embolia polmonare (PE). Le maggiori evidenze si sono avute dal 1999 in poi con gli studi MEDENOX (Prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin), PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for PREVENTion of VTE in Immobilized Patients) e ARTEMIS (ARixtra for ThromboEmbolism prevention in a Medical Indication Study). Nello studio MEDENOX 1102 pazienti allettati per almeno 6 gg per malattie polmonari, cardiache, infiammatorie o infettive sono stati randomizzati a due diverse posologie di enoxaparina in mono-somministrazione (2000 o 4000 U s.c.) per 6-14 giorni o a placebo. Alla fine dei 14 giorni e’ stata sistematicamente eseguita una venografia per diagnosticare la TVP ed e’ stata documentata una riduzione statisticamente significativa della sua incidenza solo nei pazienti trattati con 4000 U di enoxaparina, senza che a questo si associasse un incremento dei sanguinamenti maggiori rispetto agli altri due gruppi. Analoghi risultati sono stati ottenuti anche con l’impiego di dalteparina alla dose di 5000 U in una popolazione complessiva di oltre 3000 soggetti, confrontando sempre il trattamento anticoagulante attivo con il placebo. Anche in questo caso e’ stata documentata una riduzione statisticamente significativa a 14 giorni dell’endpoint combinato di TVP sintomatica, PE fatale e non fatale, morte improvvisa o TVP prossimale asintomatica diagnosticata con l’ultrasonografia (2.8% con dalteparina versus 5% con placebo), senza aumento dei sanguinamenti, neppure nei pazienti di eta’ > 75 anni. Lo studio ARTEMIS infine ha esplorato l’efficacia e la sicurezza del fondaparinux nella prevenzione della TVP in una popolazione di 849 pazienti di eta’ ³ 60 anni con una previsione di allettamento di almeno 4 giorni per scompenso cardiaco avanzato, o malattie respiratorie, infiammatorie o infettive. Anche in questo caso la somministrazione di 2.5 mg del farmaco si e’ associata alla riduzione dell’occorrenza di TVP e di PE fatale e non fatale, con un’analoga bassissima incidenza di sanguinamenti maggiori sia nel braccio trattamento che in quello placebo (0.2%).
Lo stroke e’ una delle patologie vascolari piu’ comuni nella popolazione dei paesi occidentali: e’ la terza causa di morte negli Stati Uniti ed e’ la principale causa di invalidita’. L’immobilita’ che si manifesta subito dopo uno stroke ischemico severo o moderatamente severo e’ associata alla probabilita’ di sviluppare una trombosi venosa profonda ed eventualmente un’embolia polmonare analoga a quella dei soggetti che si sottopongono a chirurgia ortopedica maggiore. Per tale ragione le linee-guida SPREAD italiane raccomandano in quel contesto l’impiego dell’eparina a partire dall’inizio dell’ospedalizzazione, senza fare differenze tra l’eparina non frazionata e l’eparina a basso peso molecolare, segnalando peraltro che nei pazienti il cui rischio di trombosi venosa profonda non e’ elevato il ricorso sistematico all’eparina profilattica comporterebbe un rapporto beneficio/rischio di complicanze emorragiche intracerebrali e/o sistemiche inaccettabile.

Lo studio PREVAIL
Lo studio PREVAIL e’ il primo studio prospettico, in aperto, che ha arruolato un totale di 1762 pazienti con diagnosi di stroke ischemico acuto occorso nelle 48 ore precedenti la randomizzazione, assegnando i soggetti alla somministrazione di 4000 U di enoxaparina sotto cute una volta sola al giorno versus 5000 u x 2/die sotto cute di eparina non frazionata (UFH), con un disegno 1 a 1. L’endpoint primario composito di efficacia dello studio e’ stato l’occorrenza di trombosi venosa profonda sintomatica o asintomatica (rilevata nella maggior parte dei casi con la venografia), di embolia polmonare sintomatica o di embolia polmonare fatale durante il periodo di trattamento (entro 14 giorni dall’inserimento in studio del paziente). Gli endpoint primari di sicurezza sono stati l’emorragia intracranica sintomatica, le emorragie extracraniche maggiori e la mortalita’ per tutte le cause, valutati fino a 48 h dopo la sospensione dei farmaci in studio. Sono stati considerati arruolabili pazienti con stroke ischemico condizionante una significativa limitazione motoria degli arti inferiori tale da impedire la deambulazione senza assistenza. La severita’ dello stroke e’ stata stimata con un’apposita scala di valutazione sviluppata dagli esperti dei National Institutes of Health Stroke (NIHS), suddividendo a posteriori la popolazione tra coloro che avevano manifestato uno stroke severo (con punteggio NIHSS ³ 14) e coloro che avevano avuto un evento meno grave (NIHSS >2 ma < 14).
All’esame della popolazione emerge una discreta rappresentanza di soggetti anziani e in particolare di ultra- settantacinquenni, che costituiscono circa il 25 % della casistica arruolata nei due bracci di trattamento. Considerando invece i fattori di rischio sistemici per TVP sono scarsamente rappresentate nell’intera casistica la sindrome della stasi venosa, le varici agli a arti inferiori o una pregressa TVP (mai oltre il 2% di ciascun sottogruppo per ciascun tipo di trattamento). La somministrazione della terapia anticoagulante si e’ protratta mediamente per 10.5 giorni
I pazienti trattati con enoxaparina hanno manifestato una riduzione del rischio relativo di tromboembolismo venoso del 43% rispetto ai pazienti trattati con eparina non frazionata, con un’elevata significativita’ statistica (p=0.0001), che si e’ mantenuta anche quando sono stati valutati separatamente i soggetti con stroke severo, rispetto a quelli con NIHSS < 14. La riduzione degli eventi e’ avvenuta soprattutto per la diagnosi di TVP prossimale asintomatica, rilevata con esami strumentali.
L’endpoint composito di emorragia intracranica sintomatica ed emorragie extracraniche maggiori ha avuto la stessa incidenza in entrambe le popolazioni studiate, con una limitatissima occorrenza dei sanguinamenti, che sono stati complessivamente 11 (1%) per il gruppo enoxaparina e 6 (sempre 1%) per il gruppo UFH. I sanguinamenti extracranici maggiori si sono verificati solo nei pazienti assegnati al trattamento con enoxaparina e si sono manifestati in larga misura a carico del tratto gastro-enterico. Va peraltro segnalato che la quasi totalita’ di tali sanguinamenti si e’ manifestata nei soggetti con stroke severo, nei quali il vantaggio antitrombotico della profilassi farmacologica e’ piu’ rilevante e, di conseguenza, il rapporto rischio/beneficio in termini di sicurezza non cosi’ sfavorevole.

Considerazioni conclusive
Gli Autori dello studio concludono che l’enoxaparina e’ piu’ raccomandabile dell’eparina non frazionata nella prevenzione del tromboembolismo venoso dei pazienti colpiti da stroke, adducendo a vantaggio dell’eparina a basso peso molecolare anche alcune considerazioni tratte dall’analisi dei risultati per sottogruppi e per endpoint secondari, come la riduzione, benche’ non significativa, dell’embolia polmonare fatale, che rappresenta una temibile complicanza della TVP. Essi sottolineano che le eventuali perplessita’ legate ad un incremento dei sanguinamenti maggiori vanno fugate dal rilievo che le complicanze emorragiche sono veramente rare e che comunque non comportano mai un esito fatale, manifestandosi peraltro sostanzialmente nei pazienti con stroke severo a rischio tromboembolico maggiore. A sostegno del sostanziale beneficio clinico netto dell’enoxaparina, analizzando i risultati dello studio, si evince che vanno trattati 13 soggetti per evitare un evento tromboembolico mentre sono necessari 173 pazienti per avere un evento emorragico grave.

Pur considerando alcuni limiti dello studio, quali l’assegnazione in aperto al trattamento e l’evidenza di un beneficio prevalente sul tromboembolismo asintomatico, sembrerebbe opportuno trarre spunto dai risultati del trial per sostenere sistematicamente l’impiego dell’anticoagulante a scopo profilattico nei pazienti con stroke invalidante. Peraltro le ultime linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP 2004) raccomandano l’impiego indifferentemente dell’eparina non frazionata a basse dosi e per via sottocutanea o dell’eparina a basso peso molecolare in mono-somministrazione nei pazienti con patologie acute di interesse “medico”, con un grado di evidenza 1A. Tra i pazienti candidati si fa specifica menzione di coloro che sono costretti all’allettamento per malattie neurologiche acute. I risultati del PREVAIL, suggerendo un maggior beneficio dell’enoxaparina, piu’ maneggevole e meglio tollerata dell’eparina non frazionata, hanno la potenzialita’ di favorire in futuro una migliore familiarita’ dei medici con la profilassi del tromboembolismo venoso in una casistica di pazienti che non merita certo meno attenzione di quelli chirurgici.

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