Le statine prevengono la sepsi? nuove prospettive sul ruolo anti-infiammatorio delle statine.

Le statine prevengono la sepsi? nuove prospettive sul ruolo anti-infiammatorio delle statine.
L. Biasucci

Un recente articolo pubblicato su Lancet ha aperto un nuovo fronte nel campo delle statine(1). Un fronte molto ampio, perche’ questo studio pone domande sul meccanismo d’azione delle statine, sui loro campi di utilizzo e sui meccanismi patogenetici della cardiopatia ischemica. Hackam e coll. hanno utilizzato database multipli del sistema sanitario della provincia di Ontario, in Canada per uno studio retrospettivo su 141.487 pazienti di 65 anni o piu’ che erano stati ricoverati per una sindrome coronarica acuta, un ictus o per essere rivascolarizzati e che erano sopravvissuti per almeno 3 mesi. Di questi 46.662 (33%) avevano ricevuto statine e 94.825 (67%) no.

Nei successivi 2.2 anni l’incidenza di sepsi e’ stata minore nei pazienti che ricevevano statine rispetto ai controlli (71.2 vs 88 eventi per 10.000 persone anno, HR 0.81, 95% CI 0.72-0.90). La riduzione restava significativa nei gruppi ad alto rischio e non era osservata con farmaci ipocolesterolemizzanti che non fossero statine.
Gli autori concludono che lo studio ha tre possibili ricadute pratiche: 1) pazienti con infezioni che stiano prendendo statine non dovrebbero sospenderle, 2) pazienti che vadano incontro ad interventi chirurgici maggiori e che stiano prendendo statine non dovrebbero sospenderle, 3) le statine potrebbero essere prese in considerazione in pazienti con malattie cardiovascolari ed ad alto rischio di sepsi.

Al di la’ delle possibili implicazioni cliniche suggerite dagli autori questo lavoro apre una nuova finestra sul ruolo delle statine nella patologia cardiovascolare.
Va detto che i dati di Hackman anche se retrospettivi, sono stati ottenuti con metodi rigorosi e, dato il numero di pazienti analizzati, sembrano assolutamente credibili. La validita’ dei dati in oggetto e’ confermata da studi piu’ piccoli sia osservazionali (2) che eseguiti in modo randomizzato su pazienti con sepsi (3). In precedenza un effetto delle statine era stato osservato sui parametri infiammatori nell’artrite reumatoide (4).

L’insieme di queste osservazioni fornisce un’evidenza clinica alla massa di dati sperimentali sul ruolo pleiotropico delle statine. Infatti questi dati provano, in malattie non aterosclerotiche e nelle quali il ruolo della riduzione delle LDL non e’ in causa, che le statine provocano un miglioramento non solo dei parametri di infiammazione, ma dell’esito stesso della malattia. Finora i dati clinici piu’ solidi erano quelli sulla riduzione della Proteina C-Reattiva (PCR) nei trial con statine (PROVE-IT, CARE etc) (5) e della associazione di tale riduzione con il miglioramento della prognosi. In particolare nel PROVE-IT Ridker e coll. avevano dimostrato che la prognosi migliore si aveva con una riduzione di colesterolo LDL sotto i 70 mg/dl e di PCR sotto 1 mg/L (6). Tuttavia non era possibile dimostrare che il miglioramento clinico e la stessa riduzione in PCR non fossero legati alla riduzione di colesterolo LDL, anche se non vi fosse una relazione tra riduzione di LDL e riduzione della proteina C Reattiva. Cio’ aveva anche portato all’ipotesi di una ridotta funzione epatica statina dipendente in questi pazienti con conseguente ridotta sintesi di PCR, sorretta anche dall’evidenza in alcuni studi di una riduzione di IL-6 (principale induttore a livello epatico delle proteine di fase acuta) modesta rispetto alla PCR.
L’analisi dei dati dei grandi trials clinici sulle statine ha permesso inoltre di stabilire una correlazione diretta tra riduzione delle LDL e riduzione degli eventi (7), portando conferme all’ipotesi “the lower the better”, tanto che ora e’ in corso lo studio IMPROVE-IT che ha come obiettivo quello di ridurre i livelli di LDL colesterolo, in pazienti con sindromi coronariche acute, a meno di 55 mg/dl. Di fatto l’ipotesi “the lower the better” comporta una visione strettamente “lipidologica” degli effetti delle statine. Cio’ comporta ad esempio ritenenere che la riduzione di placca vista nello studio REVERSAL (8) e’ dovuta alla ridotta quota di LDL nella placca.

Pertanto lo studio di Hackam and coll. riporta l’attenzione sul ruolo pleiotropico delle statine. Le statine esplicano una serie di effetti anti-infiammatori ed immunomodulatori sia su cellule circolanti, che endoteliali e miocardiche che vanno dalla inibizione del fattore nucleare kB, alla protezione della cromatina nucleare, alla riduzione di linfociti CD28null, alla induzione di apoptosi di cellule infiammatorie, alla riduzione di citochine e chemiochine pro-infiammatorie. Quanto questi effetti non ipocolesterolemizzanti delle statine giochino un ruolo nella riduzione di eventi vista con questa classe di farmaci non e’, come detto, noto.
Tuttavia queste caratteristiche sono quelle che forniscono una spiegazione per la riduzione di eventi settici nello studio di Hackam e la loro migliore prognosi il quello di Almog. La sepsi e’ infatti sostanzialmente una malattia infiammatoria grave. Nelle forme di sepsi piu’ severa il ruolo della infiammazione supera quello della infezione e rappresenta la causa principale di mortalita’, tanto che nella SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) il livello di IL-1Ra all’ingresso ha un significato prognostico indipendente ed aggiuntivo a quello dei punteggi di gravita’ tipo EAGLE. E’ possibile ipotizzare che le statine provochino una riduzione delle molecole infiammatorie o meglio una down-regulation dei meccanismi infiammatori nei pazienti trattati cronicamente e che questo possa ridurre gli episodi di sepsi riducendo la possibilita’ di innesco di una reazione infiammatoria sistemica.
Allo stesso modo possiamo ipotizzare che lo stesso meccanismo sia in grado di ridurre, in pazienti con aterosclerosi, le possibilita’ di innesco di una reazione infiammatoria sistemica ad agenti infettivi, episodi ischemici, piccole rotture o erosioni di placca, che potrebbe portare ad un processo complesso di tipo pro-trombotico ed alle sindromi coronariche acute. Questo meccanismo potrebbe spiegare il significato di una infiammazione di grado lieve come fattore predittivo di infarto in soggetti sani, come visto in numerosi studi e potrebbe anche spiegare i dati epidemiologici sul rapporto tra infezioni e cardiopatia ischemica. Cio’ spiegherebbe anche perche’ interventi volti a ridurre i livelli di colesterolo diversi dall’uso di statine abbiano fondamentalmente fallito nel dimostrare una riduzione di eventi della misura di quella vista con le statine e perche’ in alcuni, ma non tutti, i trial con statine si e’ vista una riduzione del rischio molto precoce e difficilmente spiegabile con la riduzione del solo LDL colesterolo (9).
Queste ipotesi tuttavia vanno ancora provate, cosi’ come il lavoro di Hackman va ritenuto come “generante ipotesi” e, fino alla pubblicazione di eventuali conferme in studi controllati e randomizzati, non vi e’ alcuna ragione di usare le statine nella sepsi , cosi’ come nella artrite reumatoide, se non indicate per ipercolesterolemia.

Bibliografia:

1)Hackam DG, Mamdani M, Redelmeier DA Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a population-based cohort analysis The Lancet 25 gennaio 2006, published on-line

2)Almog Y, Shefer A, Novack V et al. Prior statin therapy is associated with a reduced rate of severe sepsis Circulation 2004, 110, 880-885.

3)Wanner C,Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type II diabetes mellitus undergoing hemodyalisis. N Engl J Med 2005, 353:238-48

4)Leung BP, Sattar N, Crilly A et al. A novel anti-inflammatory role for simvastatin in inflammatory arthritis. J Immunol. 2003 Feb 1;170(3):1524-30

5)Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;:20-8.

6)Ridker PM, Morrow D, Rose LM, Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005 May 17;45(10):1644-8.

7)Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, Schrott H. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol 2005;:1855-62.

8)Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;:1071-80

9)Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al. PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2005; 1405-10