Le implicazioni cliniche dello studio ideal

Le implicazioni cliniche dello studio ideal

Introduzione

L’” era delle statine ” è cominciata nel 1994, con la pubblicazione dei risultati dello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).[1] Condotto da Terje Pedersen (Ulleval University Hospital, Oslo, Norvegia), il 4S arruolò 4444 pazienti, randomizzandone 2223 a placebo e 2221 a simvastatina 20 mg, titolata fino a 40 mg al dì se il colesterolo totale eccedeva 190 mg/dL. I risultati furono chiarissimi: durante un periodo di follow-up mediano di 5,4 anni, la simvastatina determinò riduzioni medie del C-totale, del C-LDL e del C-HDL del -25%, -35%, and +8%, rispettivamente. Dato più rilevante, vi fu una riduzione altamente significativa del 30% nel rischio relativo di morte nel gruppo trattato con simvastatina (P = .0003).
I risultati del 4S furono la prima solida dimostrazione dei benefici di mortalità derivanti della riduzione del colesterolo e furono rapidamente confermati da altri studi, sia in prevenzione secondaria (analogamente al 4S) che primaria (ad esempio il West of Scotland Coronary Prevention Study [WOSCOPS])[2] . A distanza di 10 anni, con la disponibilità di statine più potenti, abbiamo ora a disposizione i risultati dello studio Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid lowering (IDEAL),[3] ancora una volta coordinato dal Prof. Pedersen, questa volta condotto su 8888 pazienti meritevoli di prevenzione secondaria, che ha randomizzato la metà dei pazienti alla dose di simvastatina del 4S (20 mg o 40 mg) e l’altra metà alla dose massimale di una statina più potente, ovvero 80 mg di atorvastatina.
In altri termini, iniziando dal punto in cui il 4S si era fermato ed arruolando esattamente il doppio dei pazienti, cosa succede se trattiamo pazienti dislipidemici con la statina più efficace e studiata nel ridurre i livelli di C-LDL che abbiamo oggi a disposizione?
A questa domanda si può meglio rispondere tenendo anche in considerazione i risultati di 2 altri studi recenti sulle statine condotti in questo periodo:

1.Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI 22)[4], e
2.Treating to New Targets (TNT).[5]

Infine è opportuno discutere le implicazioni dei risultati di questi studi in termini di trattamento del paziente dislipidemico.

Disegno dello Studio IDEAL
L’IDEAL è stato uno studio spontaneo, sponsorizzato da Pfizer, disegnato per chiarire il beneficio clinico addizionale derivante dalla riduzione del C-LDL a livelli inferiori a quelli che possono essere ottenuti con una terapia standard con statine in pazienti con cardiopatia ischemica cronica. Il trial è stato multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, con aggiudicazione degli end-point in cieco (disegno PROBE). I pazienti, reduci da un infarto miocardico (IM) acuto sono stati randomizzati a 80 mg/die di atorvastatina o 20 mg/die di simvastatina (aumentata a 40 mg/die alla 24° settimana in coloro in cui il livello di C-totale rimaneva >190 mg/dL, o il LDL-C rimaneva >115 mg/dL).
La variabile primaria di outcome è stata il tempo di occorrenza di un evento coronarico maggiore, definito come IM acuto non-fatale, morte coronarica, o arresto cardiaco resuscitato. Lo studio era stato disegnato per una potenza del 90% per individuare una riduzione relativa della variabile primaria di outcome del 20% nel gruppo atorvastatina in paragone al gruppo simvastatina in un periodo medio di follow-up di 5.5 anni.

IDEAL: Pazienti e Trattamento
Sono stati arruolati 8888 pazienti (età media, 62 anni; 81% maschi) in 190 centri in Scandinavia and Olanda. Il trial includeva un numero relativamente elevato di anziani, con il 24% dei pazienti tra 70 and 80 anni. Circa il 33% aveva ipertensione e il 12% diabete, il 60% erano ex-fumatori o fumatori (il 20%). L a terapia dei pazienti arruolati era in linea con le Linee Guida attuali: 80% aspirina, 13% warfarin, 75% beta-bloccanti, 20% calcio-bloccanti, 30% ACE-inibitori, e 6% AT2-bloccanti. Inoltre il 40% era stato già rivascolarizzato con PTCA o BAC. Circa il 75% dei pazienti assumevano statine prima dell’arruolamento; 50% simvastatina (≤ 20 mg), 12% atorvastatina (≤ 10 mg), and 10% pravastatina. L’aderenza al trattamento è stata elevata nel corso dello studio: 95% nel gruppo simvastatina e 89% nel gruppo atorvastatina.

IDEAL: Risultati
Nei pazienti che non assumevano statine prima della randomizzazione, i livelli di C-LDL si sono ridotti a 1 anno del 33% nel gruppo simvastatina e del 47% nel gruppo atorvastatina. Riduzioni più modeste del 5% e del 27%, rispettivamente, sono stati osservati nei pazienti precedentemente in terapia con statine. Il C-LDL medio durante lo studio è stato 104 mg/dL nel gruppo simvastatina e 81 mg/dL nel gruppo atorvastatina (Tavola 1). Gli effetti delle 2 statine sul C-HDL sono risultati simili.

Endpoint Primario
L’ endpoint primario composito del trial è stato ridotto dell’11% nei pazienti trattati con atorvastatina rispetto a quelli trattati con simvastatina (Tavola 2). Sebbene la riduzione dell’endpoint primario non sia risultata statisticamente significativa, una riduzione statisticamente significativa del 17% è stata osservata per quanto riguarda l’incidenza dell’IM non-fatale.
Il dato di una riduzione dell’IM non-fatale è coerente con l’ipotesi di una beneficio incrementale derivante dalla riduzione più intensa del C-LDL.

Endpoint Secondari
Riduzioni statisticamente significative in favore dell’atorvastatina sono stati osservate nei 3 end-point secondari (Tavola 3). In confronto con la simvastatina, gli eventi cardiovascolari maggiori, definiti come qualunque evento coronarico maggiore più lo stroke, sono stati ridotti del 13%. Gli eventi coronarici maggiori (qualunque evento coronarico maggiore, qualunque procedura di rivascolarizzazione, o l’angina instabile) sono stati ridotti del 16% con l’atorvastatina (le procedure di rivascolarizzazione coronarica sono state ridotte del 23%). Qualunque evento cardiovascolare, definito come tutti i precedenti più lo scompenso cardiaco, l’arteriopatia periferica, e lo stroke, sono stati ridotti del 26% dall’atorvastatina.

Mortalità
Nel trial IDEAL, non si sono osservate differenze statisticamente significative della mortalità per tutte le cause, della mortalità cardiovascolare, o della mortalità non-cardiovascolare nei 2 gruppi. E’ importante osservare che la mortalità è risultata in assoluto bassa e che lo studio non aveva potenza per osservare differenze tra i 2 trattamenti (Tavola 4). E’ rassicurante osservare che non vi è stato un aumento di mortalità con la statina ad alte dosi (Tavola 4).

Sicurezza
Non si sono osservate differenze particolarmente importanti degli effetti collaterali gravi nei 2 gruppi di trattamento (Tavola 5), che sono risultati in assoluto rari. Ciò è strettamente dipendente dai criteri di inclusione dello studio (il 75% dei pazienti come già ricordato assumevano statine prima dell’inizio dello studio con buona tollerabilità). I risultati dell’IDEAL non possono quindi essere presi come dimostrazione della tollerabilità di 80 mg di atorvastatina nella popolazione generale dei pazienti dislipidemici.

PROVE IT-TIMI 22 e TNT
IDEAL è il terzo trial condotto recentemente con statine ad alto dosaggio è perciò rilevante confrontare i suoi risultati con quelli degli altri 2 trial.

PROVE IT – TIMI 22
Il PROVE IT-TIMI 22 trial è stato, come noto, condotto in pazienti con sindromi coronariche acute, mentre sia l’IDEAL che il TNT hanno arruolato pazienti con cardiopatia ischemica stabile. Il PROVE-IT ha confrontato la riduzione degli eventi cardiovascolari usando una terapia “standard” (pravastatina 40 mg/die, come dimostrato nel Cholesterol and Recurrent Events [CARE][6] trial) in confronto con una terapia più aggressiva (atorvastatina 80 mg/die) volta ad ottenere una riduzione del C-LDL fino a 70 mg/dL. I pazienti sono stati seguiti per 2 anni.
I pazienti trattati con il regime più aggressivo raggiunsero in C-LDL sostanzialmente inferiore a quello del valore target (livello mediano 62 mg/dL); tali riduzioni risultarono associate ad un beneficio clinico significativo. Infatti l’end-point primario composito di morte da tutte le cause, IM non-fatale, angina instabile, o stroke risultò a 2 anni 26.3% nel gruppo sottoposto a terapia standard e 22.4% nel gruppo sottoposto a terapia aggressiva, con una riduzione relativa del rischio di eventi del 16% in favore dell’atorvastatina (P = .005). Tale beneficio risultò evidente già dopo 30 giorni di terapia.

TNT
Concettualmente simile a IDEAL e PROVE IT, lo studio TNT è stato designato per confrontare la riduzione del C-LDL intensiva vs moderata usando dosi differenti della stessa statina, 10 mg vs 80 mg al giorno di atorvastatina come prevenzione secondaria in pazienti con cardiopatia ischemica stabile.
Per essere eleggibili allo studio, i pazienti dovevano avere livelli di C-LDL controllati (con statine) al di sotto di 130/mg/dL al termine della fase di run-in. Ciò a causa del fatto che la metà dei pazienti avrebbe continuato con la bassa dose di 10 mg/die di atorvastatina, e non sarebbe stato etico continuare con questo trattamento se questo non fosse risultato associato ad una riduzione del C-LDL al si sotto del livello raccomandato dalle Linee Guida, ovvero 130 mg/dL.
Dopo un periodo di washout, 15.464 pazienti entrarono nella fase aperta di run-in con 10 mg di atorvastatina. Un totale di 10,001 pazienti raggiunsero un livello di C-LDL < 130 mg/dL; questi pazienti furono randomizzati al trattamento con o 10 mg of atorvastatina (n = 5006) o 80 mg of atorvastatina al giorno (n = 4995). Il follow-up medio fu di 4,9 anni.
L’end-point primario dello studio era il verificarsi di un primo evento cardio-vascolare maggiore, definito come morte coronarica, IM non-fatale non-procedurale, arresto cardiaco resuscitato, stroke fatale o non-fatale.
In un arco di trattamento di 5 anni, i pazienti trattati con la dose più elevata di atorvastatina ebbero una riduzione del 22% del C-LDL, ed una riduzione dell’end-point primario del 22% (P = .0002). Si osservò per di più una rapida separazione delle curve (a 3-4 mesi).
Ogni compenente singolo dell’end-point primario fu ridotto di circa il 20%. Il profilo di sicurezza di atorvastatina alla dose di 80 mg fu levato, con solo l’1% dei pazienti che ebbero transitori incrementi dei test di funzionalità epatica che richiesero riduzione della dose.

IDEAL, PROVE IT – TIMI 22, e TNT: quali implicazioni cliniche?
Analizzando nel loro complesso i risultati di questi 3 studi con statine ad alto dosaggio in prevenzione secondaria, si giunge alla stessa conclusione: l’uso della dose più elevate permette di ragguingere livelli di C-LDL sostanzialmente inferiori al livello attualmente raccomandato di 100 mg/dL, e questi livelli <100 mg/dL conferiscono un ulteriore protezione nei confronti di eventi cardio-vascolari futuri (Tavola 6).
In secondo luogo questi studi confermano il beneficio di questo tipo di trattamento in una popolazione più ampia di pazienti. Il numero di pazienti con malattia vascolare clinicamente manifesta, la cosiddetta “aterotrombosi”, è molto ampia se riconsiderano tutti i pazienti che si possono beneficiare di una riduzione del C-LDL al di sotto dei 100 mg/dL, ovvero i pazienti con aterosclerosi coronarica, cerebro-vascolare o periferica.
Infine, I risultati dell’IDEAL si sovrappongono completamente con quelli del Cholesterol Treatment Trialists (CTT)[7] Collaborators’ meta-analysis recentemente pubblicata su 90,056 pazienti in 14 trial randomizzati sulle statine, che ha dimostrato che in 5 anni la terapia con statine può prevenire gli eventi coronarici maggiori, la rivascolarizzazione e lo stroke in 48 pazienti con cardiopatia ischemica su 1000 trattati.
Come suggerito da più esperti, 4 messaggi emergono dagli studi con statine utilizzate ad alto dosaggio:

E’ importante sottolineare infine che i risultati di questi studi mostrano che anche la riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo non è in grado di prevenire tutti gli eventi cardio-vascolari in tutti i pazienti. E’ evidente che permane un rischio residuo che non può essere abolito dalle statine. E’ pertanto necessario proseguire gli sforzi di ricerca al fine di sviluppare nuovi farmaci in grado di ridurre ancora più efficacemente il colesterolo, aumentare marcatamente i livelli di C-HDL, ridurre i trigliceridi, ridurre i livelli di proteina C-reattiva e di altri marcatori di infiammazione.

M.Galvani

Tavola 1. IDEAL: livelli dei lipidi durante lo studio

Tavola 2. IDEAL: Endpoint Composito Primario

Tavola 3. IDEAL: Endpoint Compositi Secondari

Tavola 4. IDEAL: mortalità

Tavola 5. IDEAL: eventi collaterali gravi (ECG)

Tavola 6. Risultati principali di 3 trial con statine ad alto dosaggio

* Eventi cardiovascolari totali definiti come:

IDEAL: evento coronarico maggiore (composito di morte coronarica, IM non-fatale o arresto cardiaco resuscitato) + stroke a 5-anni di follow-up.

TNT: morte da cardiopatia ischemica, IM non-fatale, non-procedurale, arresto cardiaco resuscitato, o stroke fatale or non-fatale a 5-anni di follow-up.

PROVE IT – TIMI 22: morte da tutte le cause, IM non-fatale, angina instabile con ospedalizzazione, rivascolarizzazione, e stroke a 2-anni di follow-up.

Bibliografia

• Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389.
• Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.
• Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al; the Incremental Decrease in Events through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445.
• Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
• LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1452-1435.
• Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, The Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
• Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278.