Le eparine a basso peso molecolare in corso di PCI: il peso delle evidenze scientifiche

Le eparine a basso peso molecolare in corso di PCI: il peso delle evidenze scientifiche
Maddalena Lettino
Unità Coronarica – Dipartimento di Cardiologia
IRCCS Policlinico San Matteo – Pavia

Sin dalle prime procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) l’eparina non frazionata e’ stata utilizzata come farmaco anticoagulante allo scopo di prevenire la trombosi degli strumenti meccanici utilizzati e della lesione vascolare sulla quale veniva effettuata l’angioplastica, con inevitabile danno iatrogeno della parete vasale e aumentato stimolo pro-trombotico. L’impiego dell’eparina e’ stato guidato dal monitoraggio della coagulazione attraverso la determinazione dell’ACT, una misura di laboratorio necessaria per adattare la dose del farmaco al singolo individuo e conseguire una anticoagulazione efficace in ogni soggetto e in ogni momento temporale della rivascolarizzazione stessa.

La necessita’ di monitoraggio e’ una delle peculiarita’ che differenziano l’eparina non frazionata dalle eparine a basso peso molecolare. Entrambe agiscono sulla trombina attraverso la mediazione dell’antitrombina, di cui aumentano l’efficacia. L’eparina non frazionata e’ una miscela eterogenea di glicosaminoglicani ramificati con un peso molecolare medio di 15000 dalton, di cui un terzo circa realmente efficaci dal punto di vista anticoagulante, con un’affinita’ maggiore per la trombina rispetto ad altri fattori attivati della coagulazione (tra i quali il fX attivato). Una volta entrata nella circolazione si lega ad un certo numero di proteine plasmatiche che non sono solo i fattori della coagulazione, contribuendo in questo modo alla variabilita’ interindividuale del proprio effetto anticoagulante. Si lega inoltre alle cellule endoteliali e ad alcune cellule infiammatorie, rendendo ancora piu’ complessa la propria farmacocinetica (1).
Le eparine a basso peso molecolare sono ottenute dall’eparina non frazionata attraverso un processo di depolimerizzazione enzimatica e chimica; oltre all’attivita’ antitrombinica manifestano una discreta attivita’ anti fattore X attivato (fXa) e presentano un peso molecolare medio di 4000-5000 dalton. Dopo somministrazione sottocutanea hanno una biodisponibilita’ del 100%, e una elevata prevedibilita’ dell’effetto anticoagulante dose-dipendente, senza alcuna necessita’ di monitoraggio, grazie anche al fatto che hanno un ridotta affinita’ per altre proteine plasmatiche o per cellule endoteliali e macrofagi (2). Infine, alcune proprieta’ delle eparine a basso peso molecolare, come una ridotta attivazione piastrinica, peraltro descritta con l’eparina non frazionata, le rendono particolarmente adatte al contesto della PCI nella quale la denudazione endoteliale in sede di lesione aterosclerotica attiva, l’ulcerazione della placca stessa e l’impianto di stent producono una esaltata attivazione e aggregazione proprio delle piastrine.
Sono stati effettuati in passato alcuni studi volti ad esplorare la sicurezza e la potenziale efficacia delle eparine a basso peso molecolare nel contesto della rivascolarizzazione percutanea benche’ le singole casistiche siano sempre state troppo esigue per dare risposte convincenti soprattutto in termini di adeguata copertura antitrombotica. La somministrazione sottocutanea delle eparine a basso peso molecolare, e piu’ spesso dell’enoxaparina, era comunque risultata piu’ efficace dell’eparina non frazionata nei pazienti con sindrome coronarica acuta (3) e il dato si era confermato anche quando sono stati esaminati con una metanalisi i risultati dei trial piu’ recenti, che hanno impiegato la stessa enoxaparina nei pazienti rivascolarizzati e trattati con l’associazione di piu’ farmaci antitrombotici (4). Un documento di consenso pubblicato nel 2002 da un gruppo di ricercatori europei e americani aveva formulato alcune indicazioni sulla possibilita’ di effettuare una PCI in sicurezza nei pazienti in trattamento con eparina a basso peso molecolare per via sottocutanea, suggerendo per la prima volta, sulla scorta delle evidenze presenti in letteratura, la possibilita’ di non associare altro anticoagulante se la rivascolarizzazione veniva effettuata entro 6-8 ore dall’ultima somministrazione del farmaco e raccomandando l’impiego dell’eparina non frazionata durante la procedura, se collocata nelle 6 precedenti la somministrazione successiva (5).
Lo studio STEEPLE (Safety and Efficacy of Enoxaparin in PCI patients) e’ stato recentemente condotto in pazienti con cardiopatia ischemica candidati ad una angioplastica elettiva ed e’ il primo studio di ampie proporzioni, randomizzato e controllato, disegnato per verificare l’ipotesi di un miglior profilo di sicurezza dell’enoxaparina, somministrata per via endovenosa nella fase peri-procedurale, rispetto all’eparina non frazionata. Endpoint secondario dello studio, che ha arruolato oltre 3500 pazienti, e’ stato quello di documentare per ciascuno dei due bracci di trattamento il conseguimento di un efficace livello di anticoagulazione, misurato, secondo il farmaco, con l’ACT o con la rilevazione dell’attivita’ antiXa (6). Nonostante i risultati favorevoli all’enoxaparina relativamente agli endpoint pre-definiti lo studio non e’ stato condotto con un disegno statistico che prevedesse anche la verifica di una potenziale superiorita’ clinica delle eparine a basso peso molecolare, pur lasciando intravedere una minore incidenza di eventi cardiaci avversi maggiori nei pazienti trattati con enoxaparina. Ancor meno conclusivi in tal senso sono stati peraltro un certo numero di piccoli studi minori che avevano a loro volta confrontato l’enoxaparina ev con l’eparina non frazionata durante la PCI.
La metanalisi di Dumaine et al., pubblicata su Archives of Internal Medicine, si e’ posta l’obiettivo di verificare la sicurezza delle eparine a basso peso molecolare somministrate per via endovenosa durante PCI, in oltre 7000 pazienti arruolati negli studi clinici grandi e piccoli pubblicati tra la fine degli anni ’90 e il settembre 2006, raggiungendo in tal modo una numerosita’ del campione tale da consentire una adeguata valutazione della loro efficacia e possibile superiorita’ rispetto all’eparina non frazionata nella prevenzione dell’endpoint combinato di morte o infarto miocardico (7). Tredici studi clinici randomizzati hanno soddisfatto i criteri di inclusione nella valutazione finale; dei 7318 pazienti totali, il 57.4% ha ricevuto un’eparina a basso peso molecolare e il 42.6% l’eparina non frazionata; l’enoxaparina e’ stata l’eparina a basso peso molecolare piu’ utilizzata nelle diverse sperimentazioni e in 11 trial su 13 l’angioplastica e’ stata effettuata in pazienti con sindrome coronarica acuta e in pazienti elettivi. In tutti i trial sono stati identificati con chiarezza i sanguinamenti maggiori, spesso definiti con i criteri TIMI, mentre la valutazione degli eventi ischemici e’ stata effettuata in un intervallo temporale variabile dalle 48 ore post-PCI ai 30 giorni.

I sanguinamenti maggiori sono stati significativamente meno frequenti nei pazienti trattati con eparine a basso peso molecolare (OR 0.57; 95% CI, 0.40-0.82, p= 0.002) rispetto ai soggetti nei quali e’ stata somministrata eparina non frazionata. Il rilievo non e’ privo di significato, considerato che le complicanze emorragiche legate alla procedura di rivascolarizzazione percutanea, e spesso a carico dell’accesso vascolare femorale, costituiscono un problema non del tutto infrequente, con potenziali risvolti negativi non solo per la salute del paziente ma anche per l’allungamento dei tempi di degenza e per i costi di gestione del sistema sanitario. Il sanguinamento peri-PCI e’ stato riportato in letteratura in una percentuale variabile dal 3 al 10% dei casi; nei pazienti con sindrome coronarica acuta il sanguinamento che si manifesta in concomitanza con la somministrazione della terapia antitrombotica, anche nel contesto della rivascolarizzazione meccanica precoce, puo’ associarsi ad un aumento di mortalita’ e (re) infarto a 30 giorni e a 6 mesi dall’evento ischemico iniziale (8). Infine, un sanguinamento maggiore legato alla PCI puo’ condizionare la necessita’ di trasfusioni di sangue e l’impiego di queste ultime nei pazienti con sindrome coronarica acuta sembra ancora una volta associarsi ad un incremento di eventi cardiaci avversi maggiori a medio e lungo termine (9).
Quanto ai risultati di efficacia della metanalisi di Dumaine, i due tipi di eparina sono stati completamente sovrapponibili sia considerando l’endpoint composito di morte o infarto non fatale che ciascuna delle sue componenti presa singolarmente.
Nasce pertanto spontanea la considerazioni che a parita’ di efficacia, l’eparina non frazionata presenta l’inevitabile svantaggio di condizionare piu’ sanguinamenti, nonostante il rigido sistema di monitoraggio della propria attivita’ che deve essere effettuato nel corso di una PCI, soprattutto se la procedura e’ prolungata o complicata, con continui aggiustamenti di dosaggio in caso di range terapeutico insufficiente, che aggiungono lavoro all’emodinamista e non lo sollevano dal pericolo di rischiare un eccesso di somministrazione.
E’ pur vero che l’enoxaparina somministrata per via sottocutanea in pazienti con sindrome coronarica acuta ha condizionato un maggior numero di sanguinamenti nei soggetti trattati con l’associazione di piu’ antitrombotici e candidati ad una PCI, soprattutto quando tra gli antitrombotici erano contemplati gli inibitori del recettore glicoproteico GPIIbIIIa, ma i risultati della metanalisi di Dumaine suggerisce l’opportunita’ che il farmaco sia piu’ sicuro in formulazione ev durante la rivascolarizzazione, lasciando spazio ad ogni revisione di posologia nella somministrazione sottocutanea quotidiana, in base alla patologia del paziente, alle terapie praticate e alle eventuali comorbidita’, non ultima una alterata funzione renale.
Come per tutte le metanalisi anche in questo caso i limiti maggiori dello studio vanno cercati nella inevitabile disomogeneita’ dei trial clinici valutati, nonostante siano stati fissati criteri di inclusione volti a minimizzare le differenze tra l’uno e l’altro; trattandosi in tutti i casi di studi clinici randomizzati e controllati, nei quali e’ stato fatto un confronto diretto tra eparina a basso peso molecolare ev ed eparina non frazionata ev rigorosamente peri-PCI, eventuali diversita’ di popolazione (acuti+elettivi o solo elettivi) e di tempi di valutazione degli endpoint, ancorche’ di criteri di stima delle emorragie maggiori, possono ragionevolmente passare in secondo piano, senza sminuire esageratamente i risultati ottenuti.
In conclusione: le eparine a basso peso molecolare e l’enoxaparina in particolare possono rappresentare una valida alterativa all’eparina non frazionata in quel contesto nel quale quest’ultima rappresenta ancora il gold standard delle linee-guida internazionali. I risultati della metanalisi potrebbero quantomeno sollecitare l’opportunita’ che la via di somministrazione endovenosa dell’enoxaparina venga approvata delle agenzie internazionali del farmaco e consentita anche in paesi, come l’Italia, per i quali il farmaco e’ al momento attuale indicato solo per uso sottocutaneo. Il messaggio piu’ generale e’ che un anticoagulante dotato di buona predittivita’ del proprio effetto antitrombotico, senza necessita’ di monitoraggio di laboratorio, e’ piu’ vantaggioso per il paziente, perche’ gli risparmia una complicanza emorragica a parita’ di efficacia, ed e’ ancor piu’ vantaggioso per lo stesso cardiologo interventista, perche’ lo solleva dall’operativita’ legata agli strumenti di misura della coagulazione e dal rischio di andare oltre il range terapeutico e di incontrare consistenti difficolta’ nell’emostasi del sito di accesso vascolare.

Bibliografia1. Hirsh J, Raschke R. Heparin and Low Molecular Weight Heparin. The seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolitic therapy. CHEST 2004; 126: 188S-203S
2. Weitz JI. Low Molecular Weight Heparins. N Engl J Med 1997; 337: 688-698
3. Cohen M, Demers C, Gurfinkel UP et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in non-Q-wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 447-452
4. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for anti-thrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004; 292: 89-96
5. Kereiakes DJ, Montalescot G, Antmann EM et al. Low-molecular-weight heparin for non-ST-elevation acute coronary syndrome and during percutaneous coronary intervention. An Expert consensus. Am Heart J 2002; 144: 615-624
6. Montalescot G, White HD, Gallo R et al. Enoxaparin versus unfrctionated heparinin elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2006; 355: 1006-1017
7. Dumaine R, Borentain M, Bertel O et al. Intravenous low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin in percutaneous coronary intervention. Arch Intern Med 2007; 167 (22): 2423-2430
8. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S et al. Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354(14): 1464-1476
9. Rao SV, Jollis JG, Harrington RA et al. Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004; 292(13): 1555-1562