L’AUGUSTUS trial

A cura di Sarah Cortinovis

È stato recentemente presentato all’American College of Cardiology e contemporaneamente pubblicato sull’ultimo numero del New England Journal of Medicine il tanto atteso AUGUSTUS, trial randomizzato e multicentrico sull’utilizzo di apixaban in pazienti con storia di fibrillazione atriale (FA) ricoverati per sindrome coronarica acuta (SCA) o per essere sottoposti a angioplastica coronarica (PCI) elettiva.

Disegno dello studio

Il disegno dello studio era ambizioso, complesso e soprattutto innovativo poiché prevedeva un confronto fattoriale 2 x 2. Il primo fattore analizzato era una strategia di anticoagulazione open-label con randomizzazione 1:1 ad apixaban 5 mg bid (con riduzione a 2,5 mg bid in presenza di almeno due condizioni tra età ≥80 anni, peso ≤60 kg e creatininemia ≥1,5 mg/dL) o ad antagonista della vitamina K (AVK) secondo INR (target 2.0-3.0). Il secondo fattore preso in esame era una strategia di antiaggregazione in double-blind con randomizzazione 1:1 ad aspirina (ASA) 81 mg/die o corrispondente placebo.

Un antagonista del recettore piastrinico P2Y12 era raccomandato in tutti i pazienti; la scelta era a discrezione del clinico ed è ricaduta su clopidogrel nel 92,6% dei pazienti, su prasugrel nell’1,1% e su ticagrelor nel 6,2%.

End-point

L’endpoint primario era costituito da un composito di sanguinamenti maggiori e non maggiori ma clinicamente rilevanti secondo la classificazione della International Society on Thrombosis and Haemostasis, mentre l’endpoint secondario era un composito di mortalità globale e ospedalizzazione per tutte le cause in aggiunta ad altri obiettivi secondari quali ictus, infarto del miocardio, trombosi di stent e rivascolarizzazione urgente.

Le ipotesi testate erano due: la non inferiorità di apixaban rispetto agli antagonisti della vitamina K e la non inferiorità di ASA rispetto a placebo; gli endpoint erano valutati in maniera gerarchica, analizzando prima la non inferiorità dell’endpoint primario, successivamente la superiorità dell’endpoint primario e infine la superiorità degli altri endpoint.

Popolazione studiata

Il campione analizzato era numeroso, poiché della iniziale popolazione arruolata pari a 4614 pazienti, solo lo 0,3% è stato perso durante il follow-up e solamente l’1,3% ha ritirato il consenso di partecipazione. I pazienti presentavano un considerevole rischio trombotico e un rischio emorragico moderato-elevato (CHA2-DS2-VASc medio 3,9, HAS-BLED 2,9), in linea con i dati di real life. La popolazione finale era costituita per il 37,3% da pazienti con SCA sottoposti a rivascolarizzazione percutanea, per un 23.9% da pazienti con SCA trattati con terapia medica (il restante 38,8% era costituito da pazienti che hanno eseguito una PCI elettivamente).

Risultati

Appare chiaro, anche in questa popolazione, differente da quella dello studio ARISTOTELE, il profilo di sicurezza di apixaban se confrontato con AVK: si è infatti osservata nel gruppo apixaban una riduzione pari al 31% dei sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti (apixaban vs warfarin: hazard ratio HR 0,69, IC 95%, 0,58-0,81; P<0,001 sia per non inferiorità che per superiorità). Il beneficio sui sanguinamenti è stato di entità simile sia sui sanguinamenti maggiori (HR 0,64, IC 95% 0,47-0,86) sia su quelli non maggiori ma clinicamente rilevanti, compresa una riduzione numerica delle drammatiche emorragie intracraniche (HR 0,39, IC 95% 0,14-1,12).

Altrettanto evidente, benché il trial sia stato disegnato per provare la sicurezza di apixaban e non la sua efficacia, la riduzione del 50% del rischio di stroke (HR 0,50, IC 95% 0,26-0,97) e la riduzione significativa del tasso di ospedalizzazione per tutte le cause (HR 0,83, IC 95% 0,74-0,93).

Analizzando i dati relativi al secondo fattore preso in esame dallo studio, si deve sottolineare che, come prevedibile, l’aggiunta di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore e non maggiore, sino all’89% (HR 1,89, IC 95% 1,59-2,24 P <0.001) se confrontato con il placebo. Più sorprendentemente nel gruppo ASA non si è osservato nessun miglioramento statisticamente significativo negli endpoint secondari.

Conclusioni

Possiamo trarre due conclusioni, riconoscendo all’AUGUSTUS il merito di aver testato in modo indipendente il ruolo di due regimi anticoagulanti (apixaban e VKA) e dell’aspirina rispetto a placebo, anziché combinazioni di strategie antitrombotiche differenti che avevano complicato l’interpretazione dei risultati degli studi precedenti (PIONEER AF-PCI e RE-DUAL PCI). La prima conclusione non ha bisogno di molte argomentazioni, in quanto i risultati dello studio sono inequivocabili: l’utilizzo generalizzato di un anticoagulante diretto come apixaban (ai dosaggi analoghi a quelli testati nell’ARISTOTELE) in associazione a clopidogrel è da raccomandare rispetto agli antagonisti della vitamina K nei pazienti con FA ricoverati per SCA o PCI elettiva in quanto di comprovata sicurezza ed efficacia.

La seconda conclusione riguarda l’associazione di ASA nella strategia terapeutica di questi pazienti. Sebbene lo studio abbia dimostrato nel gruppo trattato con ASA rispetto a placebo una maggiore incidenza di sanguinamenti e una non significativa riduzione degli eventi ischemici, non si può ancora affermare che sospendere l’ASA in questo setting sia preferibile e raccomandabile per tutti i pazienti. È infatti necessario tenere presente almeno due fattori.

Il primo riguarda una caratteristica dello studio: i pazienti erano arruolati dopo almeno una settimana dall’evento indice o dalla procedura di rivascolarizzazione, periodo nel quale ricevevano un trattamento con ASA; di conseguenza la sospensione precoce della terapia con ASA non è stata testata dallo studio e non è raccomandabile in una fase in cui il rischio di trombosi di stent e reinfarto è elevato.

Il secondo fattore da non sottovalutare è di ordine statistico: benché non emerga alcuna indicazione di efficacia sul rischio di ictus, nel gruppo ASA si è osservato un beneficio potenzialmente rilevante in termini quantitativi, anche se non statisticamente significativo per il basso numero di eventi, sul rischio di trombosi di stent, confermato dal fatto che nel gruppo placebo l’incidenza di questo evento è circa il doppio rispetto al gruppo trattato con ASA. Anche questo elemento suggerisce che la sospensione precoce di ASA non sia raccomandabile.

Viene quindi confermata, alla luce di questo studio, che la migliore strategia di anticoagulazione e antiaggregazione nei pazienti con FA che vanno incontro a SCA o PCI sia costituita da una duplice terapia con i nuovi anticoagulanti e il clopidogrel, sicuramente più sicura ma altrettanto efficace rispetto alla abituale terapia con antagonisti della vitamina K. Altrettanto manifesta è l’esigenza che tale strategia sia patient tailored e bilanci il rischio cardioembolico, ischemico ed emorragico.

Sicuramente un anticoagulante orale diretto come apixaban è parte fondamentale di questo schema terapeutico in quanto di dimostrata sicurezza ed efficacia in associazione con clopidogrel e con ASA nei pazienti ad alto rischio di eventi ischemici come i pazienti ricoverati per una SCA, in pazienti con coronaropatia multivasale o ad alto rischio di recidive ischemiche, per un periodo variabile tra 1 settimana e un mese. La sospensione di ASA precoce non può essere generalizzata, ma va riservata ai pazienti a minor rischio di eventi trombotici o con un elevato rischio di sanguinamento.