L’andexanet, l’antidoto per i sanguinamenti in corso di terapia con anti Xa

A cura di Claudio Cuccia

A suo tempo abbiamo annunciato con entusiasmo la disponibilità dell’antidoto per i pazienti che, in terapia con dabigatran, si presentavano con emorragie gravi. Ebbene, ecco oggi l’andexanet alfa, l’antidoto per i pazienti trattati con farmaci anti fattore Xa.

Ne parla il New England Journal of Medicine, nel numero del 7 febbraio, che riporta i risultati dell’ANNEXA-4, un ‘single-group cohort study’, che ha coinvolto 352 pazienti che si presentavano in ospedale per un grave sanguinamento in corso di terapia con apixaban, rivaroxaban, edoxaban oppure con enoxaparina alla dose di almeno 1 mg/kg/die.

Arruolamento: per ricorrere all’antidoto, i sanguinamenti dovevano essere minacciosi per la vita, oppure in organi o in aree critiche, oppure ancora associati a un calo di Hb di 2 g/dL (o con Hb <8 gr, se non se ne conosceva il valore precedente).

Venivano esclusi i pazienti con una chirurgia programmata entro le 12 ore dalla somministrazione di andexanet o quelli con un’emorragia intracranica con score di Glasgow <7 o con un volume dell’ematoma >60 cc. (Data la difficoltà nel reclutare i pazienti, dall’agosto 2017 si è deciso di allargare l’arruolamento a pazienti che avessero sanguinamenti anche in sedi diverse dall’intracranica).

Dosaggio: il farmaco veniva somministrato con un bolo di 15’-30’, seguito da un’infusione di 2 ore, e la dose variava a seconda del tempo intercorso dall’assunzione dell’anti Xa:

• per tutti i pazienti in terapia con apixaban e per quelli che avevano assunto rivaroxaban più di 7 ore prima → bolo di 400 mg in 15’ e infusione di 480 mg.
• Per tutti i pazienti trattati con enoxaparina ed edoxaban, e per quelli che avevano assunto rivaroxaban entro 7 ore → bolo di 800 mg in 30’ e 960 mg di infusione.

Primary outcomes

Lo studio ha avuto due outcome comprimari di efficacia, per i quali si sono considerati soltanto i pazienti con un’attività anti-Xa di almeno 75 ng per millilitro e con un sanguinamento maggiore alla presentazione: i due outcome furono la modifica percentuale dell’attività anti Xa dopo l’infusione di andexanet e la percentuale di pazienti con efficacia emostatica ‘excellent or good’ entro le 12 ore dal trattamento.

Per quanto riguarda la sicurezza, per la quale nessun paziente trattato con andexanet è stato escluso, si consideravano le morti, gli eventi trombotici e lo sviluppo di anticorpi anti andexanet o anti fattore X o Xa.

Risultati

I pazienti arruolati furono 352 (aprile 2015-maggio 2018), di età media di 77 anni, con indicazione alla terapia anticoagulante per l’80% per f.a.; 36% dei pazienti (128 pz) erano in rivaroxaban, 55% in apixaban (194 pz.), 3% in edoxaban (10 pz.) e 6% (20 pz.) in enoxaparina.

La sede del sanguinamento fu intracranica nel 64% dei pazienti e gastrointestinale nel 26% dei pazienti.

254 pazienti (72%) hanno raggiunto i criteri di efficacia – bleeding severity e baseline anti-Xa activity >75 ng/ml – e 204 (82%) di questi ebbero un’efficacia emostatica eccellente (171 pz.) o buona (33 pz.), misurata a 12 h.

Tali effetti si sono dimostrati nell’85% dei sanguinamenti gastrointestinali e nell’80% in quelli intracranici.

Per quanto riguarda la sicurezza, il 10% dei pazienti ebbe un evento trombotico durante i 30 giorni di follow-up (vedi tabella 2 del lavoro). Nessun paziente ha sviluppato anticorpi anti andexanet o anti fattore X o Xa. 49 pazienti (14%) sono deceduti nei 30 giorni di osservazione.

Il 62% dei pazienti (220 pz.) ha ripreso almeno una dose di anticoagulante entro i 30 giorni di follow-up e un altro 28% dei pazienti ha ripreso l’anticoagulazione nel successivo follow-up, senza più lamentare eventi trombotici.

Conclusioni: l’efficacia emostatica dell’adexanet, dimostratasi nell’82% dei pazienti trattati, è migliore di quanto, sempre in termini di efficacia, si sapeva di poter ottenere (72% dei pazienti) con i concentrati protrombinici in pazienti in terapia con antagonisti della Vit. K (2). Lo studio purtroppo non contempla un gruppo di controllo, poiché gli autori hanno ragionevolmente ritenuto non etico attuarlo. È attualmente pianificato un altro studio randomizzato, sempre in ‘single group assignment’ richiesto dall’FDA (ClinicalTrials.gov number, NCT03661528), dove l’outcome di efficacia verrà giudicato da un ‘blinded Endpoint Adjudication Committee’. L’ANNEXA-4 study e lo studio che verrà ci permetteranno, finalmente, di disporre anche dell’antidoto per gli anti Xa. E così, il cerchio dell’anticoagulazione diretta si potrà finalmente considerare chiuso.

Bibliografia

1. J. Connolly et al. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. New Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1814051.
2. Sarode R et al.Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasmacontrolled, phase IIIb study. Circulation 2013; 128: 1234-43.