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La terapia antiaggregante dopo impianto di DES: quando sospenderla?

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A cura di Antonella Potenza

La durata della doppia terapia antiaggregante piastrinica (DAPT) rappresenta un tema di attualità nella pratica clinica, con opinioni contrastanti riguardo al momento di sospensione della DAPT (1, 3, 6 o 12 mesi) dopo impianto di stent coronarico.

Il tema è stato ampiamente oggetto di dibattito anche durante l’ultimo congresso Euro PCR, svoltosi a Parigi lo scorso maggio.

In questi ultimi anni sono stati pubblicati numerosi trial clinici controllati di confronto tra DAPT di differente durata, con la conclusione pressoché unanime che il trattamento più breve (3 o 6 mesi) non è significativamente inferiore rispetto a quello più lungo (12 o 24 mesi) per incidenza dell’end-point primario composito dei singoli studi e della trombosi di stent certa o probabile (1,2).

TRIAL CLINICI

Lo studio PRODIGY è stato l’unico a dimostrare una significativa maggiore incidenza di eventi emorragici con la DAPT sino a 24 mesi rispetto a quello breve di 6 mesi (7.4% vs 3.5%, p=0.0001) (3). Da un’analisi secondaria basata sulla stratificazione per tipologia di stent, è emersa una significativa interazione a favore di una DAPT più breve nei pazienti trattati con stent medicati a rilascio di zotarolimus e di quella più lunga nei pazienti trattati con stent a rilascio di paclitaxel. Alcune meta-analisi di questi studi clinici confermano che la DAPT prolungata (> 6 mesi) non migliora in modo significativo l’incidenza di end-point ischemici né di quelli trombotici rispetto a quella più breve (< 6 mesi), mentre aumenta in maniera significativa l’incidenza di emorragie maggiori/moderate (4,5). Lo studio ARTIC-Interruption, in cui i pazienti sono stati randomizzati in un gruppo trattato con aspirina in monoterapia e un altro gruppo che continuava la DAPT per altri 6-18 mesi, ha dimostrato che quest’ultimo gruppo non è significativamente superiore al primo nel raggiungimento degli end-point primari e secondari di efficacia, mentre è emersa una significativa maggiore incidenza di emorragie maggiori/minori con il trattamento più prolungato (6). In un’analisi sulla relazione tra le differenti modalità di sospensione della DAPT e la comparsa di eventi avversi dopo impianto di stent, Meheran et coll. hanno riscontrato una notevole eterogeneità in rapporto alle circostanze cliniche che avevano determinato la sospensione della terapia (7). In confronto ai pazienti che rimanevano in DAPT sino a 2 anni di follow-up, quelli che la sospendevano (57%) avevano un rischio più basso di MACE (morte cardiaca, IM, ST certa o probabile, TLR), rafforzando il valore delle osservazioni contro il paradigma «longer is better» almeno nei pazienti stabili.

Lo studio ISAR-SAFE, interrotto prematuramente per problemi di arruolamento a causa del tasso di eventi molto più basso del previsto, ha randomizzato in doppio cieco circa 4000 pazienti trattati con DES e DAPT (ASA+clopidogrel) da almeno 6 mesi in un gruppo che continuava la duplice terapia antiaggregante per altri 6 mesi e un gruppo che continuava ASA+placebo per lo stesso periodo. Dopo un periodo di follow-up di 9 mesi non sono emerse differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda l’incidenza dell’end-point primario composito (morte, IM, ST, stroke, emorragie maggiori), ma è risultata maggiore l’incidenza di emorragie di grado ≥2 BARC nel gruppo in terpia prolungata (2% vs 1%, p=0.01).

Lo studio multicentrico, doppio cieco, DAPT (Dual Antiplatelet Therapy) ha randomizzato circa 10000 pazienti sopravvissuti senza eventi alla fine di 12 mesi di terapia con ASA e clopidogrel o prasugrel dopo impianto di DES a continuare la stessa terapia per altri 18 mesi oppure rimanere in aspirina e placebo (8). Alla fine dei primi 30 mesi di osservazione si è osservato che l’incidenza di trombosi di stent (un componente dell’end-point primario di efficacia dello studio) è stata significativamente più bassa nei pazienti in duplice terapia prolungata rispetto al gruppo placebo (0.4% vs 1.4%, p<0.001); l’incidenza complessiva di IM è risultata significativamente più bassa nel gruppo trattamento rispetto al gruppo placebo (2.1% vs 4.1%); la mortalità per tutte le cause era del 2% e 1% rispettivamente nel gruppo con trattamento prolungato e in quello placebo; l’incidenza di emorragie moderate-severe, definite secondo i criteri GUSTO o BARC, è stata significativamente più alta nei pazienti trattati con terapia prolungata rispetto al gruppo placebo.

Infine è stato recentemente presentato all’American College of Cardiology (03/2015) e pubblicato su New England Journal of Medicine, lo studio PEGASUS (9), uno studio di outcome su larga scala che ha valutato ticagrelor al dosaggio di 90 mg o 60 mg, entrambi in duplice somministrazione giornaliera, verso placebo, entrambi in associazione a basso dosaggio di aspirina, nella prevenzione secondaria cronica di eventi aterotrombotici nei pazienti che hanno subito un infarto da uno a tre anni prima dell’arruolamento nello studio. L’end-point primario composito di efficacia (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) di entrambe le dosi di ticagrelor è apparso coerente in tutti i principali sottogruppi, tra cui età, sesso, tipo di MI (STEMI/NSTEMI), tempo intercorso dalla definizione del MI, diabete, dosaggio di aspirina, storia di un intervento percutaneo (angioplastica) e area geografica.

PEGASUS-TIMI 54

Il ticagrelor non è attualmente approvato per la prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici nei pazienti con una storia di infarto avvenuto da oltre un anno o per la prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti con arteriopatia periferica, ictus, diabete o aterosclerosi.

1)  Park SJ, Park DW, Kim YH, et al. Duration of Dual antiplatelet Therapy after Implantation of Drug-Eluting Stents. N Engl J Med 2010; 362:1374-82.

2)  Lee CW, Ahn JM, Park DW, et al. Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stent Implantation. A Randomized, Controlled Trial. Circula- tion 2014; 129:304-312.

3)  Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al for the Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia Study (PRODIGY) Investigators. Short- Versus Long-Term Duration of Dual-Antiplatelet Therapy Af- ter Coronary Stenting. A Randomized Multicenter Trial. Circulation 2012; 125:2015-26.

4)  Cassese S, Byrne RA, Tada T, King LA, and Kastrati A. Clinical impact of extended dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary interventions in the drug-elu- ting stent era: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2012; 33:3078-87.

5)  Pandit A, Giri S, Akim FA, Fortuin FD. Shorter (≤6 months) versus longer (≥12 months) duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents: a meta-analy- sis of randomized clinical trials. Cath Cardiovasc Interv 2014; DOI: 10.1002/ccd.25520.

6)  Collet JP, Silvain J, Barthélémy O, et for the ARCTIC Investigators. Dual-antipla- telet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Inter- ruption): a randomised trial. Lancet 2014; 384:1577-85.

7)  Mehran R, Baber U, Steg PG, et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary interventions (PARIS): 2-year results from a prospective observational study. Lancet 2013; 382:1714-22.

8)  Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al for the DAPT Study Investigators. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. N Engl J Med 2014; 371:2155-2166.

9) Bonaca MP, et al. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial InfarctionN Engl J Med 2015; 372:1791-1800.

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Antonella Potenza
Antonella Potenza

Dirigente Medico I livello. Cardiologia Interventistica IRCCS-ASMN Reggio Emilia

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