La resurrezione dei GPI (e in particolare del Tirofiban) nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad angioplastica coronarica

A cura di Alberto Menozzi

Gli inibitori GP IIb/IIIa (GPI) sono una classe di farmaci antiaggreganti per uso endovenoso che agiscono legandosi al recettore piastrinico IIb/IIIa e inibendone quindi la capacità di legare il fibrinogeno. I GPI possiedono un potente effetto antiaggregante in quanto il legame al fibrinogeno è un passaggio fondamentale per l’aggregazione piastrinica. In virtù di questo meccanismo d’azione, l’efficacia clinica dei GPI è massima nelle prime ore di formazione del trombo, cioè nella fase del cosiddetto “trombo bianco”, quando il trombo è fatto principalmente di piastrine e la cascata coagulativa deve ancora trasformare il trombo in “trombo rosso”, consolidandolo attraverso i ponti di fibrina.

I tre farmaci approvati per l’utilizzo nella pratica clinica sono: Abciximab, Tirofiban ed Eptifibatide. Queste tre molecole sono diverse tra loro. L’Abciximab è un anticorpo chimerico che lega il recettore in maniera irreversibile, mentre Tirofiban ed Eptifibatide, molecole di piccole dimensioni, lo legano in maniera reversibile. Questa differenza implica che il recupero della funzione piastrinica è decisamente più lento con l’Abciximab, richiedendo almeno 48 ore, ma anche di più per un recupero completo, a differenza di quanto accade con Tirofiban ed Eptifibatide, con cui la normalizzazione dell’aggregazione piastrinica avviene in un tempo di 2-4 ore dopo l’interruzione della somministrazione.¹

I GPI sono farmaci che hanno segnato la storia della terapia farmacologica della cardiopatia ischemica e delle sindromi coronariche acute in particolare. Questi farmaci hanno contribuito allo sviluppo della cardiologia interventistica e sono stati utilizzati ad ampio spettro sostanzialmente sino al 2007-2009. Com’è infatti ben noto, l’utilizzo dei GPI si associa a una riduzione significativa del rischio di eventi ischemici nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad angioplastica coronarica, seppure al prezzo di un significativo incremento del rischio di eventi emorragici, anche maggiori.^2,3 Nel recente passato, proprio l’incremento del rischio emorragico associato all’utilizzo dei GPI e la progressiva acquisizione di consapevolezza dell’impatto negativo dei sanguinamenti sull’outcome clinico⁴ hanno portato alla ricerca di strategie antitrombotiche alternative ai GPI e a una netta riduzione del loro utilizzo nella pratica clinica, per lo meno in Europa. In questo scenario, la bivalirudina si è delineata come alternativa all’eparina quale anticoagulante intraprocedurale perché associata, nello studio HORIZONS-AMI, a un minor rischio emorragico rispetto all’associazione eparina/GPI.⁵ Inoltre, sia la diffusione dell’utilizzo degli inibitori orali del recettore P2Y12 in pretrattamento a partire dalla diagnosi di sindrome coronarica acuta, sia il ritenere “datata” l’efficacia clinica dei GPI perché studiata principalmente in un’epoca antecedente all’uso estensivo del pretrattamento con antipiastrinici orali hanno sicuramente avuto un ruolo nel limitarne l’impiego.

Negli ultimi due anni lo scenario sopradescritto, che sembrava ormai consolidato, tanto che le ultime linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2014⁶ hanno “relegato” l’utilizzo dei GPI sostanzialmente al bail-out, vale a dire allo sviluppo di complicanze trombotiche in sala di emodinamica durante angioplastica, è drasticamente cambiato. Le inconclusive e contraddittorie evidenze sul confronto tra una strategia basata sulla bivalirudina versus una strategia basata su eparina +/- GPI hanno recentemente virato a favore dell’uso dell’eparina. Certamente lo studio MATRIX⁷ ha posto definitivamente fine al “mito” bivalirudina. In questo trial, non vi è stata infatti alcuna differenza in termini di “net clinical benefit” tra l’utilizzo di bivalirudina e di eparina in associazione all’utilizzo provisional di GPI, e in particolare tale assenza di differenza è stata il risultato dell’evidenza del mancato effetto protettivo della bivalirudina sul rischio di sanguinamento rispetto all’associazione eparina e GPI nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica. Il dato del MATRIX ha peraltro consolidato quanto già suggerito da altri recenti studi minori, tra cui l’HEAT-PCI.⁸ Il dato sul rischio emorragico acquista ancor più rilievo se unito al dato ben noto da tempo dell’incremento significativo del rischio di trombosi acuta di stent associato all’uso della bivalirudina, rischio di fatto confermato in tutti gli studi e mai superato nemmeno con la strategia di prolungare l’infusione della bivalirudina stessa per alcune ore dopo la fine dell’angioplastica coronarica, già testata nello studio EUROMAX.⁹ Proprio la riduzione del rischio di trombosi di stent è stata invece sempre uno dei principali punti di forza dei GPI, in tutti i contesti clinici, vale a dire sia nelle sindromi coronariche acute che nella cardiopatia ischemica stabile.

I GPI sono quindi, anche oggi, uno strumento importante a disposizione del cardiologo e in particolare dell’emodinamista. Ciò che è importante e che va definitivamente compreso è che, per ottimizzarne l’efficacia e ridurre i rischi di complicanze, è oggi necessario utilizzare i GPI secondo una strategia di impiego sostanzialmente differente rispetto a quella che, nel passato, ne ha determinato la diffusione nella pratica clinica. Per meglio definire questa nuova strategia, al passo con i tempi e quindi modulata sull’utilizzo, anche precoce, della doppia antiaggregazione piastrinica orale e sul rapido accesso alla sala di emodinamica per i pazienti con sindrome coronarica acuta, diventano centrali tre domande: quale farmaco utilizzare? Per quanto tempo? In quale paziente?

Nel setting dell’angioplastica primaria i GPI hanno chiaramente dimostrato di ridurre il rischio di morte, re-infarto e trombosi di stent. La meta-analisi di De Luca et al.³ ha addirittura documentato che questo beneficio non si associava a un incremento di sanguinamenti maggiori e il razionale biologico di questo sta verosimilmente nella iperattivazione piastrinica che si ha nel paziente con infarto acuto.

Oggi il Tirofiban si delinea come GPI di prima scelta nell’ambito dell’angioplastica primaria. Nello studio On-Time 2 l’aggiunta di Tirofiban (somministrato secondo lo schema “alto bolo” più infusione) alla duplice antiaggregazione orale con aspirina e clopidogrel in pazienti candidati all’angioplastica primaria ha ridotto in maniera significativa il rischio di morte, reinfarto e trombosi di stent. ¹⁰

Nello studio Multistrategy, il Tirofiban, sempre somministrato secondo il dosaggio “alto bolo”, ha dimostrato di essere equivalente in termini di efficacia rispetto all’Abciximab, storicamente più utilizzato nel contesto dell’angioplastica primaria.¹¹

Il Tirofiban presenta però alcuni vantaggi sostanziali rispetto all’Abciximab, vale a dire un minor rischio di trombocitopenia e un profilo di farmacocinetica decisamente più favorevole.

Per quanto concerne la trombocitopenia, che è gravata da un aumentato rischio di eventi non solo emorragici ma anche ischemici, l’uso di Tirofiban rispetto ad Abciximab consente di ridurre del 70% l’incidenza di tale complicanza.¹² Uno studio recente ha peraltro evidenziato come il rischio di trombocitopenia dipenda anche dal tipo di eccipiente utilizzato come buffer (fosfato versus citrato) nella formulazione farmacologica del Tirofiban.¹³ Relativamente alla farmacocinetica, essendo il Tirofiban un inibitore reversibile del recettore GpIIb/IIIa, il recupero della funzionalità piastrinica avviene in un tempo di 2-4 ore dopo la sospensione dell’infusione, vale a dire in un tempo decisamente più rapido rispetto a quello dell’Abciximab che è invece un bloccante irreversibile. Questo risulta ovviamente di grande vantaggio in caso di complicanze emorragiche.

Nell’angioplastica primaria la somministrazione dell’alto bolo di Tirofiban seguito da un periodo di infusione di 2-6 ore si delinea come strategia ottimale e complementare rispetto alla somministrazione degli inibitori orali del recettore piastrinico P2Y12, vale a dire Clopidogrel, Ticagrelor e Prasugrel. Come è noto infatti esiste una latenza nell’insorgenza d’azione di questi farmaci (dopo somministrazione con carico orale) di alcune ore, almeno 6 per il Clopidogrel e almeno due per Prasugrel e Ticagrelor. Altrettanto nota è anche l’esistenza di un’eterogeneità individuale nella latenza tra la somministrazione orale di questi farmaci e l’insorgenza del loro effetto, tale per cui la latenza effettiva può essere maggiore rispetto a quella teorica.¹⁴ Inoltre, condizioni quali lo shock cardiogeno o il vomito che si possono verificare durante l’infarto acuto possono rendere difficoltosa l’entrata in circolo di questi farmaci. È stato studiato che anche la somministrazione di morfina può rallentare l’assorbimento di tali farmaci.¹⁵ Quindi l’impiego dei GPI rappresenta una strategia ottimale e funzionale a garantire un’inibizione piastrinica immediata ed efficace durante questo “periodo finestra” anche nei pazienti trattati in emergenza. Relativamente al rischio emorragico i dati disponibili sono rassicuranti: nello studio On-Time 2 in cui il Tirofiban veniva somministrato on top della duplice antiaggregazione con aspirina e Clopidogrel non vi è stata significativa differenza nel rischio di sanguinamento tra il braccio Tirofiban e il braccio placebo. Allo stesso modo, dati ricavati dello studio PLATO e dello studio TRITON-TIMI 38 hanno chiaramente dimostrato la sicurezza dell’uso di Ticagrelor e Prasugrel anche in associazione ai GPI, in particolare nell’angioplastica primaria.^16,17 A questo proposito va sottolineato che una breve durata dell’infusione, per 2-6 ore, consente di ottimizzare l’equilibro fra efficacia antischemica-antitrombotica e riduzione del rischio emorragico. Infatti, la durata dell’infusione è uno dei principali determinanti del rischio di sanguinamenti correlati all’impiego di GPI.¹⁸ Nell’era di inibitori P2Y12 più potenti, è una valida opzione anche quella di somministrare il solo “alto bolo” di Tirofiban. Infatti, nello studio Fabulus Pro si dimostra come la somministrazione del solo bolo di Tirofiban consenta di ottenere immediatamente un’inibizione piastrinica analoga a quella raggiunta con Prasugrel solo 2 ore dopo la somministrazione di una dose di carico di 60 mg.¹⁹

Inoltre, la somministrazione del solo bolo ha dimostrato di ridurre i sanguinamenti senza modificare l’incidenza di eventi ischemici.²⁰

Relativamente alla tempistica di somministrazione dei GPI nell’angioplastica primaria, la strategia di scelta è senz’altro quella di procedere alla somministrazione in sala di emodinamica, una volta effettuata la puntura nel sito di accesso vascolare e, preferibilmente, una volta nota l’anatomia coronarica. Questo sulla base dei risultati dello studio FINESSE che non ha evidenziato un vantaggio in termini di outcome clinico con la somministrazione upstream dei GPI, vale a dire al momento della diagnosi, rispetto a una strategia di somministrazione downstream, vale a dire effettuata in sala di emodinamica.²¹ A questo proposito va peraltro sottolineato che l’uso dei GPI in cosiddetto bail-out (cioè una volta verificatasi una complicanza trombotica) è risultato meno efficace in termini di outcome clinico rispetto all’uso provisional. Infatti, nello studio On-Time 2, l’uso del Tirofiban in bail-out si è associato a una minore efficacia in termini di riduzione del rischio di morte e reinfarto rispetto all’uso provisional.²²

La strategia di somministrazione upstream rimane un’opzione da considerarsi nel caso di pazienti trasferiti da centro spoke, in particolare se la presentazione dall’inizio dei sintomi è precoce, cioè entro le prime 3-4 ore, e rimane ragionevole in casi selezionati in cui la decisione viene presa sullo specifico rischio ischemico/emorragico del paziente. Questo sulla base dello studio On-Time 2 in cui la somministrazione upstream di Tirofiban non si è associata a un incremento del rischio di sanguinamenti maggiori.

Per ottimizzare l’efficacia terapeutica dell’aggiunta dei GPI alla restante terapia antitrombotica in un’ottica di rischio-benefico, è di fondamentale importanza la corretta selezione dei pazienti. L’utilizzo dei GPI è quindi da considerarsi in generale nei pazienti a rischio emorragico non elevato, in particolare nei pazienti giovani, nei pazienti a presentazione precoce rispetto all’insorgenza dei sintomi, nei pazienti in shock cardiogeno, nei pazienti ad alto rischio di trombosi di stent e in quelli con elevato carico trombotico alla coronarografia. L’accesso radiale è ovviamente quello di scelta per ridurre il rischio di sanguinamenti del sito di accesso vascolare.²³

I GPI e il Tirofiban in particolare restano un’opzione di trattamento, seppure in casi selezionati, anche nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento persistente del tratto ST, sia in pretrattamento per i pazienti a rischio particolarmente elevato, sia in sala di emodinamica con la strategia provisional per i pazienti a più alto rischio ischemico, in particolar modo se non pretrattati con l’inibitore orale del recettore P2Y12. Infine, sempre nell’ambito delle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento persistente del tratto ST, i GPI restano un’opzione per i pazienti ad altissimo rischio sottoposti a coronarografia in fast-track, analogamente a quanto succede per l’angioplastica primaria.

In conclusione, il Tirofiban con la posologia con bolo ad alto dosaggio più infusione o anche solo con bolo ad alto dosaggio rappresenta oggi un’opzione di trattamento antitrombotico efficace e attuale sulla base delle evidenze scientifiche disponibili per i pazienti con sindrome coronarica acuta, in particolare nell’ambito dell’angioplastica primaria.

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