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la doppia antiaggregazione nei pazienti sintomatici per stenosi carotidea: lo studio caress

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La doppia antiaggregazione nei pazienti sintomatici per stenosi carotidea: lo studio caress
M. Lettino

 

Lo studio CARESS e’ un trial clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco che ha coinvolto 11 centri europei distribuiti in Francia, Germania, Svizzera e Regno Unito e ha esplorato l’efficacia della doppia antiaggregazione con clopidogrel + aspirina versus la sola aspirina nella prevenzione a breve termine della microembolizzazione da placca carotidea stenosante nei pazienti con recente attacco ischemico cerebrale transitorio o ictus ischemico minore.
Mentre l’efficacia della doppia antiaggregazione nella riduzione degli eventi cardiaci avversi maggiori e’ stata ampiamente validata nella cardiopatia ischemica, non ci sono sicure evidenze nella prevenzione delle recidive di stroke nei pazienti con vasculopatia cerebrale e carotidea. E’ peraltro noto che nei pazienti con stenosi carotidee sintomatiche ³ al 50% il rischio di sviluppare un ictus ischemico dopo un primo TIA o un “minor stroke” puo’ essere particolarmente alta nella prima settimana (fino al 12%): sono questi i pazienti che meriterebbero un trattamento antiaggregante piu’aggressivo e uno stretto monitoraggio clinico e strumentale, e di essi, in particolare coloro che manifestano una propensione alla microembolizzazione.

Come individuare le placche carotidee attive?
Le placche carotidee potenzialmente responsabili di nuovi eventi ischemici nel territorio cerebrale sono quelle da cui partono gittate emboliche costituite da aggregati piastrinici o frammenti di trombo di piccole dimensioni; tali formazioni non procurano sintomi ma la loro presenza denuncia uno stato di attivita’ della placca stessa ed e’ altamente correlata con la probabilita’ che si manifesti un nuovo stroke a breve termine. L’ultrasonografia Doppler trans-cranica (TCD) e’ in grado di evidenziare un segnale che riconosce le gittate micro-emboliche (MES o microembolic signal) nell’arteria cerebrale media ipsilaterale alla carotide stenotica e che puo’ a sua volta identificare i pazienti ad alto rischio. Registrazioni ripetute possono costituire un ottimo sistema di monitoraggio dell’efficacia terapeutica di trattamenti antiaggreganti, per i quali le valutazioni di laboratorio ex vivo non sempre si correlano all’attivita’ antiaggregante in vivo.

I risultati dello studio
Sono stati inizialmente valutati con TCD 230 pazienti con recente TIA o stroke minore e in 110 e’ stata evidenziata una positivita’ per MES (47.8% dei casi). Di questi 107 sono stati randomizzati a cliopidogrel + aspirina versus la sola aspirina e rivalutati con l’ultrasonografia a 2 e 7 giorni. I pazienti assegnati alla doppia antiaggregazione hanno assunto una dose di carico di clopidogrel pari a 300 mg seguita da 75 mg/die associati ad altrettanti mg di aspirina. E’ infatti noto in letteratura che l’aumentato rischio emorragico generato dalla associazione di ASA + clopidogrel e’ minimizzato dalla scelta di una posologia di aspirina che sia la minima efficace dal punto di vista antitrombotico, come documentato nello studio CURE.

L’endpoint primario dello studio, i cui risultati sono riportati in tabella, e’ stato l’evidenza di MES a 7 giorni nei due gruppi di trattamento, mentre tra gli endpoint secondari e’ stata considerata l’incidenza di eventi cerebrovascolari nel periodo di osservazione, benche’ la numerosita’ del campione non consentisse una valutazione di superiorita’ di un trattamento sull’altro.

Endpoint ASA+clopidogrel ASA RRR(95%CI) P
MES a 7 gg 43.8% 72.7% 39.8 (13.8, 58.0) 0.005

Si sono verificati 7 TIA e 4 recidive di stroke nei pazienti in monoterapia e solo 4 TIA nei pazienti in terapia combinata. In nessuno dei due gruppi si sono manifestate emorragie maggiori o pericolose per la vita.

La doppia antiaggregazione puo’ dare risultati se precoce e nei pazienti con malattia carotidea. La letteratura che ha preceduto questo studio non aveva fornito risultati incoraggianti sull’impiego della doppia antiaggregazione nella patologia cerebrovascolare. In particolare lo studio MATCH non aveva documentato benefici aggiuntivi dell’associazione aspirina + clopidogrel rispetto al solo clopidogrel, ma aveva arruolato pazienti con pregresso ictus occorso anche molte settimane prima della randomizzazione e non necessariamente determinato da patologia carotidea. Lo studio CARESS, se possibile, restringe la popolazione candidata ad una terapia antitrombotica aggressiva ma rende meglio valutabile la sua potenziale efficacia perche’ seleziona i soggetti ad alto rischio di recidive e consente di validare l’evidenza ultrasonografica di MES come marker di attivita’ della malattia aterosclerotica e di attivazione piastrinica. Una buona soppressione del segnale Eco-Doppler equivale ad una ottimale inibizione piastrinica e suggerisce una riduzione degli eventi, generando i presupposti per disegnare studi di piu’ ampie proporzioni e, pertanto, piu’ conclusivi sull’impatto dei trattamenti.

BIBLIOGRAFIA

  1. The CURE Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502

  2. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al on behalf of the MATCH Investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 331-337

  3. Markus HS, Droste DW, Kaps M et al. Dual antiplatelet Therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection. The Clopidogrel and Aspirin for reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) Trial. Circulation 2005; 111: 2233-2240

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