La doppia antiaggregazione nei pazienti in terapia anticoagulante orale: un problema clinico non ancora risolto. Commento ai risultati del registro grace pubblicati sullo european heart journal

La doppia antiaggregazione nei pazienti in terapia anticoagulante orale: un problema clinico non ancora risolto.
Commento ai risultati del registro grace pubblicati sullo european heart journal

M. Lettino
Fondazione Policlinico S. Matteo Irccs – Pavia

L’opportunita’ di ricorrere ad una strategia precocemente interventistica nel trattamento delle sindromi coronariche acute, soprattutto nei pazienti a profilo di rischio piu’ elevato, ha creato i presupposti perche’ la rivascolarizzazione percutanea si estenda ad una popolazione sempre piu’ vasta di pazienti anziani o di soggetti affetti da altre comorbidita’. D’altro canto losviluppo di nuove tecnologie e l’impiego degli stent medicati (DES) ha oggettivamente migliorato la prognosi di questi pazienti, richiedendo spesso un trattamento antitrombotico aggressivo e protratto nel tempo.

E’ d’altro canto sempre piu’ frequente che vadano incontro a PCI pazienti con una precisa indicazione alla terapia anticoagulante orale (TAO), in quanto portatori di protesi valvolari meccaniche, o con storia di aritmie sopraventricolari recidivanti e insulti cerebrali o di trombosi venosa profonda.
E’ altresi’ noto che la doppia antiaggregazione ASA+ tienopiridinico e’ indicata in tutti i pazienti con Sindrome Coronarica Acuta (SCA) non associata a sopraST persistente, anche in assenza di rivascolarizzazione percutanea, e comporta una riduzione del 20% del rischio relativo di morte, reinfarto o stroke a 9-12 mesi, risultato altamente significativo dal punto di vista statistico, rispetto alla sola terapia con aspirina (1).
I risultati dello studio CURE avevano anche evidenziato che tale vantaggio aveva il prezzo di determinare un incremento non irrilevante delle emorragie maggiori e il problema di un potenziale aumentato rischio emorragico si fa ancora piu’ importante se all’antiaggregante e soprattutto all’associazione ASA+tienopiridinico si affianca l’anticoagulante orale (TAO). Storicamente infatti il beneficio dell’associazione TAO+aspirina rispetto alla sola aspirina nel trattamento a lungo termine dei pazienti sopravvissuti ad una necrosi miocardica acuta, dimostrato in diversi trial clinici con valotri di INR > 2.5, era stato sempre limitato da un incremento significativo delle complicanze emorragiche (2).

Lo studio GRACE. Lo studio GRACE è un ampio registro osservazionale prospettico, multinazionale che ha arruolato un totale di oltre 24000 pazienti con sindrome coronarica acuta giunti presso i Centri ospedalieri di diversi paesi del mondo (Nord e Sud America, Europa, Australia e Nuova Zelanda) dal 1999 ad oggi. Lo scopo dello studio e’ stato quello di raccogliere il maggior numero di informazioni su una popolazione multietnica, considerando i fattori di rischio, le caratteristiche cliniche alla presentazione e durante il ricovero, le terapie praticate e gli eventi cardiovascolari maggiori al follow-up. Dal 1999 al 2006 sono stati arruolati tra gli altri circa 800 pazienti sottoposti a PCI con impianto di stent e dimessi dall’ospedale in terapia anticoagulante orale + l’associazione di ASA e clopidogrel o in terapia anticoagulante orale associata ad uno dei due antiaggreganti, con eguale percentuale di soggetti con la sola aspirina o il solo clopidogrel. Anche di questi pazienti sono stati valutati le caratteristiche demografiche, le differenze geografiche, le procedure effettuate nel corso della degenza e gli eventi intra-ospedalieri e a sei mesi.
Gli Autori dell’osservazione, pubblicata su uno degli ultimi numeri dello European Heart Journal (3), segnalano che una piccola quota di pazienti erano gia’ in terapia anticoagulante orale al momento del ricovero (28%); la maggior parte delle nuove indicazioni alla TAO maturate durante la degenza sono state generate da fibrillazione atriale insorta nel contesto della SCA (24%) e da infarto anteriore (60%); solo il 2% dei pazienti ha iniziato l’assunzione di warfarin per trombosi venosa profonda e nel 14% dei casi non e’ stato possibile risalire ad una indicazione esplicita alla terapia (Tabella 1). Come e’ ovvio immaginare, i pazienti con protesi valvolari meccaniche e terapia anticoagulante orale sono tutti fra coloro che erano gia’ in trattamento prima di effettuare la PCI. Gli stent medicati sono stati utilizzati in 130 pazienti e di essi solo il 22% e’ stato dimesso con un solo antiaggregante. Infine i pazienti dimessi con warfarin e un solo antiaggregante sono stati quelli con il minor uso di altri farmaci antitrombotici durante il ricovero (eparina non frazionata in infusione continua o inibitori del recettore glicoproteico GPIIbIIIa) (Tabella 2) e con il maggior tasso di sospensione di ogni farmaco antipiastrinico a 6 mesi. L’associazione di un solo antiaggregante e’ stata molto piu’ comune in Europa rispetto agli Stati Uniti, e la scelta come singolo antiaggregante e’ caduta su una tienopiridina in Australia e in Nuova Zelanda piu’ che in tutte le altre parti del mondo (Figura 1).
In termini di eventi cardiovascolari al follow up non e’ stata rilevata alcuna differenza di incidenza di morte o infarto miocardico durante il ricovero e a sei mesi nei vari gruppi di pazienti e, pertanto, nessuna differenza tra doppia antiaggregazione e un solo antiaggregante, cosi’ come nessuna differenza tra ASA o clopidogrel; un trend verso un minor numero di stroke e’ stato evidenziato in coloro che venivano trattati con TAO + doppia antiaggregazione, anche se il numero totale di eventi cerebrovascolari e’ stato cosi’ basso da non permettere valutazioni statistiche. Sorprendentemente non ci sono state differenze tra i due gruppi per quanto concerne le complicanze emorragiche durante l’osservazione intra-ospedaliera, anche se l’aspetto potenzialmente positivo di questa osservazione e’ di limitato significato, considerando il possibile rischio emorragico nel medio e lungo termine di una terapia antitrombotica multipla assunta cronicamente.

Il rischio emorragico nella letteratura precedente. In un contesto per certi versi diverso, nonstante le potenziali assimilazioni, nei pazienti con coronaropatia aterosclerotica candidati ad una rivascolarizzazione coronarica percutanea elettiva con impianto di stent o sottoposti a stenting di salvataggio dopo un’angioplastica fallita, la ricerca del miglior trattamento antitrombotico possibile aveva gia’ riconosciuto in passato il primato della doppia antiaggregazione sull’associazione di ASA + warfarin. Nello studio STARS (Stent Anticoagulation Restenosis Study) era prevista la randomizzazione dei pazienti a tre tipi di trattamento: la sola aspirina, aspirina + ticlopidina e aspirina + warfarin, evidenziando la superiorita’ dell’associazione aspirina + ticlopidina sulle altre terapie (4), con un beneficio prevalente sulla trombosi subacuta dello stent. Gli stessi risultati erano stati forniti anche dallo studio FANTASTIC (Full ANTicoagulation vs ASpirin and TIClopidine) nel quale il confronto veniva fatto tra l’associazione ASA+ ticlopidina e l’associazione ASA+warfarin (5). In entrambi gli studi non si manifestavano sostanziali differenze tra i vari gruppi di trattamento riguardo alle complicanze emorragiche e l’uso degli stent, cvista l’epoca storica in cui sono stati condotti, poteva considerarsi ancora iniziale senza mai contemplare l’impiego di stent medicati.
Prima dei risultati del registro GRACE erano stati pubblicati piccoli studi osservazionali, prevalentemente retrospettivi, condotti in varie realta’ europee o mondiali, piu’ spesso volti a registrare l’entita’ delle complicanze emorragiche nei pazienti sottoposti alla doppia antiaggregazione associata al warfarin, cercando di valutare l’occorrenza di emorragie non solo in fase acuta ma soprattutto nel medio e lungo termine (entro il primo mese o dal 2^mese all’anno).
In particolare nell’esperienza dell’Ospedale Maggiore di Bologna pubblicata da Andrea Rubboli et al. su Coronary Artery Disease del 2007, in una casistica di 49 pazienti sottoposti a impianto di stent mentre erano in terapia anticoagulante orale, osservati in un arco di tempo compreso fra il 2002 e il 2004, l’occorrenza di complicanze emorragiche maggiori si e’ verificata piu’ spesso (10% dei casi) in coloro che erano stati dimessi con la triplice associazione di ASA+ tienopiridinico+warfarin, con un maggior numero di eventi dalla dimissione al termine del primo mese (6). Una recente esperienza condotta dagli emodinamisti del Lenox Hill Hospital di New York, che ha valutato retrospettivamente 107 pazienti consecutivi in terapia anticoagulante orale cronica trattati con stent coronarico e tripla terapia antitrombotica per un anno, ha altresi’ confermato che il rischio emorragico a medio e lungo termine di questa strategia non e’ irrilevante, segnalando un’incidenza di emorragie maggiori e minori significativamente piu’ elevata in questi pazienti rispetto a quelli trattati con la sola doppia antiaggregazione, con una concentrazione degli eventi emorragici maggiori tra il 2^mese e l’anno, e quindi a ditanza dal potenziale effetto di altre terapie antitrombotiche effettuate in fase peri-procedurale (7).
I parziali risultati di queste prime osservazioni avevano pertanto condotto diversi Autori a suggerire nei rispettivi manoscritti una notevole cautela nel trattamento dei pazienti con indicazione alla TAO e necessita’ di doppia antiaggregazione, sollecitando gli operatori ad effettuare una approfondita valutazione individuale del rischio di complicanze emorragiche e trombotiche e scoraggiando in ogni modo l’impiego di stent medicati, che potessere rendere necessario protrarre la somministrazione degli antipiastrinici oltre il mese dopo la procedura.

In conclusione: Non e’ ancora chiaro quale sia la strategia antiaggregante ottimale nei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea che richiedano la TAO per altra patologia cardiovascolare associata alla cardiopatia ischemica. Al momento attuale il comportamento terapeutico e’ affidato alla discrezionalita’ dei cardiologi dei singoli centri ed e’ sostanzialmente disomogeneo nelle diverse realta’ geografiche mondiali. I registri osservazionali offrono l’opportunita’ di ottenere informazioni di sicurezza ed efficacia essenziali alla realizzazione di studi clinici randomizzati di intervento. In particolare lo studio GRACE ha documentato una buona efficacia sia dell’associazione ASA o clopidogrel + TAO, sia della doppia antiaggregazione + TAO nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori. Lo stesso studio GRACE non e’pero’ stato in grado di fornire informazioni sul rischio emorragico a medio e lungo termine di questi trattamenti, pur escludendo, in un numero consistente di pazienti, un incremento delle emorragie maggiori durante il ricovero ospedaliero in ogni tipo di trattamento praticato. Poiche’ la necessita’ di una terapia antiaggregante protratta e’ costantemente presente nella pratica clinica quotidiana, sia per il tipo di stent utilizzato, sia per la prognosi della sindrome coronarica acuta, e’ auspicabile che in un prossimo fuuro studi clinici randomizzati facciano realmente chiarezza su un problema sempre piu’ comune, benche’ finora scarsamente studiato.

Bibliografia

1. The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502
2. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease. JACC 2003; 41: 62S-69S
3. Nguyen MC, Lim YL, Walton A et al. Combining warfarin and antiplatelet therapy after coronary stensting in the Global Registry of Acute Coronary Events : is it safe and effective to use just one antiplatelet agent ? Eur Heart J 2007, published online June 11
4. Leon MB, Baim DS, Popma JJ et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med 1998; 339: 1665-1671
5. Bertrand ME, Legrand V, Boland J et al. Randomised multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The FANTASTIC Study. Circulation 1998; 98: 1597-1603
6. Rubboli A, Colletta M, Herzfeld J et al. Periprocedural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention. Coronary Artery Disease 2007; 18: 193-199
7. Khurram Z, Chou E, Minutello R et al. Combination therapy with aspirin, clopidogrel and warfarin following coronary stenting is associated with a significant risk of bleeding. J Invasive cardiol 2006; 18: 162-4

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