La colchicina e l’infarto: questo matrimonio s’ha da fare?

A cura di Sarah Cortinovis

Raccogliendo la sfida dei trial CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study)¹ e CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial),² i colleghi canadesi del Montreal Heart Institute, coordinando lo studio COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial),³ hanno nobilitato il ruolo della terapia antinfiammatoria nell’infarto acuto del miocardio (IMA).

L’obiettivo dello studio era valutare l’effetto a lungo termine di una bassa dose di colchicina, paragonata al placebo, sugli eventi cardiovascolari in seguito a un infarto. Parallelamente all’efficacia, il trial ne analizzava la sicurezza e i costi.

Disegno dello studio

Nel COLCOT, trial multicentrico (167 ospedali partecipanti) realizzato in doppio-cieco, i pazienti ricoverati per IMA erano randomizzati con un rapporto 1:1 a colchicina alla dose di 0,5 mg die (n = 2.366) o placebo (n = 2.379).

La popolazione era giovane (età media 61 anni), composta prevalentemente da maschi (80%), circa ¼ dei pazienti era diabetico (20%), circa 1/3 fumatore e la metà affetto da ipertensione arteriosa; nel 93% dei casi l’IMA aveva richiesto la rivascolarizzazione percutanea e la quasi totalità dei pazienti assumeva l’acido acetilsalicilico (99%), un altro antiaggregante piastrinico (98%), la statina (99%) e il betabloccante (89%), come previsto dalle attuali linee guida internazionali.

Alcuni dei principali criteri di esclusione erano lo scompenso cardiocircolatorio severo, una frazione d’eiezione inferiore al 35%, lo stroke nei precedenti 3 mesi, l’IMA di tipo 2, le malattie infiammatorie intestinali, la diarrea cronica e infine le anomalie ematologiche non transitorie.

Durante il follow-up di 2 anni (media di 22,6 mesi), si è valutato il raggiungimento dell’end point primario, costituito da: morte per cause cardiovascolari (CV), nuovo IMA, ricovero urgente per angina che abbia richiesto una rivascolarizzazione, arresto cardiocircolatorio con ripresa dei segni di circolo e ictus. Lo studio ha inoltre preso in esame end point secondari quali i singoli componenti dell’end point primario ed end point aggiuntivi come il ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, la fibrillazione atriale, la trombosi venosa profonda, l’embolia polmonare, il valore a sei mesi della proteina C reattiva ad alta sensibilità (PCR) e la conta leucocitaria a 12 mesi.

La durata di trattamento è stata di 19 mesi sia nel gruppo colchicina che nel gruppo placebo. Al termine del trial, circa il 18% dei pazienti in entrambi i bracci ha interrotto l’assunzione di colchicina o placebo.

Risultati

L’end point primario è stato raggiunto nel 5,5% del gruppo colchicina e nel 7,1% del gruppo placebo (HR 0.77, 95%, IC 0.61-0.96, p = 0.02). Il numero totale degli eventi (primo o ricorrenti) è stato 154 per il gruppo colchicina e 223 per il gruppo placebo e il tempo medio tra randomizzazione e il primo evento CV riconosciuto come end point primario è stato di 258 giorni.

Tra gli end point secondari si è evidenziata una differenza non statisticamente significativa per la morte CV occorsa nello 0.8% del gruppo colchicina e nell’1% del gruppo placebo (HR 0.84, 95% IC 0.46-1.52, p = non significativa). Al contrario, emerge una differenza statisticamente significativa per lo stroke (0.2% gruppo colchicina vs. 0.8% gruppo placebo, HR 0.26, 95% IC 0.10-0.70, p < 0.05) e per il ricovero urgente motivato da angina instabile, 1.1% nel primo gruppo vs. 2.1% (HR 0.50, 95% IC 0.31-0.81, p < 0.05).

I risultati riguardanti i restanti end point sono stati:

• arresto cardiocircolatorio ripreso: 0.2% vs 0.3%,HR 0.83, 95% IC 0.25-2.73
• IMA: 3.8% vs. 4.1%, HR 0.91, 95% IC 0.68-1.21
• morte per tutte le cause: 1.8% vs. 1.8%, HR 0.98, 95% IC 0.64-1.49
• composito di morte per cause CV, arresto cardiaco, IMA o stroke: 4,7 vs. 5,5%, HR 0,85, 95% IC 0.66-1.10
• trombosi venosa profonda ed embolia polmonare: 0.4% vs. 0.3%, HR 1.43, 95% IC 0.54-3.75
• fibrillazione atriale: 1.5% vs. 1.7, HR 0.93, 95% IC 0.59-1.46

In merito ai valori di PCR, sono stati misurati al momento dell’arruolamento e dopo 6 mesi solo in 207 pazienti. Nel gruppo colchicina i livelli di PCR erano ridotti del 70% a 6 mesi (del 66,6% nel gruppo placebo). Tuttavia, la scarsa numerosità della popolazione di questo sotto-studio non ha permesso di trarre conclusioni significative.

Riguardo alla sicurezza, Tardif e colleghi riportano come più frequenti nel gruppo colchicina eventi avversi minori quali nausea (1.8% vs 1.0%, p = 0.02) e flatulenza (0.6% vs. 0.2% p = 0.02). Inaspettatamente la diarrea, effetto collaterale comune nella pratica clinica, non si presentava in maniera significativamente maggiore nei pazienti del gruppo colchicina (9,7% vs. 8,9%, p = 0.35).

Nel braccio di trattamento con colchicina era riportata una maggiore incidenza di polmoniti (0,9% vs. 0,4%, p = 0.03), classificata come evento avverso serio. I restanti eventi avversi seri, quali eventi gastrointestinali, infezioni, shock settico o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, non differivano tra i due gruppi (16,4% vs. 17,2%, p = 0.47).

Discussione

I risultati del COLCOT suggeriscono che nei pazienti con recente IMA (entro i 30 giorni) l’associazione alla terapia medica ottimale di una bassa dose di colchicina è stata efficace nel prevenire gli eventi avversi maggiori CV, se confrontata con il placebo (Figura 1). I benefici, osservati a medio termine (follow-up medio dello studio 22.6 mesi), sono stati trascinati dalla riduzione dell’incidenza di stroke e di ospedalizzazione per angina instabile che necessitava di rivascolarizzazione percutanea; l’uso della colchicina non si associava a una diminuzione dei singoli eventi di morte cardiovascolare, arresto cardiocircolatorio ripreso e IMA.

L’analisi intention-to-treat ha dimostrato che la colchicina ha permesso di ridurre in maniera consistente (del 23% per il primo evento e del 34% per i successivi eventi) il rischio relativo di alcuni degli eventi CV maggiori considerati, anche ricorrenti. Il dato, seppure più debole, era confermato dall’analisi per-protocol, dove l’HR era 0.71 (95% IC 0.056-0.90, p = 0.04).

Tali benefici non possono essere relati all’aver utilizzato la colchicina in pericarditi epistenocardiche. Come riportato in precedenza, il tempo medio di arruolamento è stato di circa 13 giorni, intervallo di tempo nel quale generalmente i sintomi della pericardite associata al danno miocardico acuto sono già comparsi e quindi trattati.

Lo studio ha mostrato la buona tollerabilità della colchicina alla dose di 0,5 mg die, vista l’incidenza sovrapponibile tra i due gruppi di eventi avversi e il tasso di interruzione del trattamento. Gli autori hanno sottolineato, nel commentare lo studio, che per il servizio sanitario canadese l’introduzione della colchicina alla terapia standard per IMA non ha rappresentato un carico economico aggiuntivo. Al contrario, tenuto conto della riduzione degli eventi CV, il costo per paziente si è ridotto durante il periodo dello studio del 47% e potrebbe ridursi, se si mantenesse la colchicina come trattamento, del 69% nel periodo restante di vita.

Conclusioni

Il COLCOT mette in luce nuovamente il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi dell’aterosclerosi e delle sindromi coronariche acute, suggerendo come il trattamento della flogosi possa rappresentare un target terapeutico nella gestione della malattia aterosclerotica. Per ottenere tale effetto antinfiammatorio, il trial ha sfruttato un farmaco come la colchicina, facilmente reperibile e poco costoso, mutuandola dagli usi convenzionali come la gotta e la pericardite.

Le conclusioni a cui giungono Tardif e colleghi superano le intuizioni contenute nel trial CANTOS Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study).¹ In quest’ultimo, l’uso del canakinumab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’interleuchina 1b, si è dimostrato capace, se paragonato al placebo, di ridurre in maniera significativa i livelli di PCR e di interleuchina 6, determinando tuttavia solo al dosaggio intermedio di 150 mg una modesta riduzione del rischio di eventi CV quali IMA non fatale, stroke non fatale e morte per cause CV. Altre due differenze fondamentali caratterizzano questi due trial: la popolazione e l’impatto degli eventi avversi. Nel COLCOT erano arruolati pazienti con un recente IMA (entro i 30 giorni), mentre nel CANTOS erano inclusi solo pazienti con una coronaropatia stabile (in caso di IMA, quest’ultimo doveva essere occorso almeno 30 giorni prima della randomizzazione). Il diverso momento della storia clinica nel quale si trovavano i pazienti dei due studi può aver influenzato la relazione tra gli effetti infiammatori e gli eventi ischemici. Inoltre, nel gruppo trattato con canakinumab si era osservata un’incidenza significativamente più elevata di infezioni fatali rispetto al gruppo placebo.

I risultati del COLCOT vanno in controtendenza rispetto a quelli dello studio CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial),² nel quale la terapia antinfiammatoria con il metotressato a basso dosaggio (15-20 mg alla settimana) non ha determinato una riduzione né dei valori degli indici infiammatori (PCR, interleuchina 1-b, interleuchina) né degli eventi CV maggiori (end point primario: IMA non fatale, stroke non fatale, morte per cause CV).

Limiti:

• l’end point primario (composito di morte per cause CV, arresto cardiaco resuscitato e IMA) è risultato inferiore nel gruppo colchicina, tuttavia non è emersa una riduzione significativa per i suoi singoli componenti;
• l’alta percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento: 18,4% nel gruppo colchicina e 18,7% nel gruppo placebo. Se a tale percentuale si aggiunge il 2,5%, derivante dai pazienti di cui non sono noti gli outcome (1,9% sono pazienti persi durante il follow-up, lo 0,6% ha ritirato il consenso allo studio), ne risulta un dato numerico che può facilmente aver influenzato i benefici cardiovascolari e l’incidenza di eventi avversi;
• non sono stati presi in considerazione alcuni eventi avversi che potrebbero limitare l’uso di colchicina a lungo termine, quale il deterioramento della funzione renale, vista l’escrezione renale del farmaco;
• periodo di follow-up breve;
• la colchicina non si è associata a una riduzione significativa dei livelli di PCR, se confrontati con il placebo. Tenuto conto del suo potere antinfiammatorio, questo è un dato curioso, che andrebbe ulteriormente indagato. È stato valutato in una popolazione esigua e pertanto non permette una valutazione significativa.

Possiamo quindi concludere che il COLCOT ha riaperto il dibattito sul ruolo centrale dell’infiammazione nella malattia aterosclerotica, ma i dati che ci ha fornito, seppure incoraggianti e promettenti, soprattutto se confrontati con i precedenti studi quali il CANTOS, probabilmente non sono ancora robusti al punto da consigliare un uso estensivo della colchicina nella terapia dell’infarto del miocardio.

Bibliografia:

1. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377:1119-1131.
2. Ridker PM, , Everett BM, Pradhan A, et al Low-dose Methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med 2019; 380:752-762.
3. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine After Myocardial Infarction.N Engl J Med 2019; 381:2497-505.
4. Editorial: Newby LK. Inflammation as a Treatment Target After Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2019; 381:2562-3.