l successo della rivascolarizzazione coronarica con stent è associato all’ efficacia dell’ inibizione piastrinica pre-procedurale?

Il successo della rivascolarizzazione coronarica con stent è associato all’ efficacia dell’ inibizione piastrinica pre-procedurale?
Luigi Oltrona Visconti
Azienda Ospedaliera Universitaria S.Martino, Genova

Negli ultimi tempi è emerso un notevole interesse nel definire se il successo a breve e lungo termine della rivascolarizzazione con angioplastica e stenting sia in qualche modo associato all’ efficacia della terapia antiaggregante. La problematica si inserisce in quella più complessa della resistenza ai farmaci antipiastrinici, indicata quale causa della variabilità individuale dell’ effetto antiaggregante dell’ aspirina o delle tienopiridine, che giustificherebbe la comparsa di eventi coronarici su base trombotica soprattutto a breve distanza di tempo dopo l’ impianto di uno stent coronarico.

I risultati dello studio Excelsior,1 condotto su 802 pazienti a rischio basso o intermedio sottoposti a posizionamento elettivo di stent, suggeriscono un’ associazione tra incidenza di eventi coronarici a 30 giorni (morte, infarto, nuova rivascolarizzazione della coronaria trattata) e la risposta antiaggregante alla somministrazione di alta dose di carico di tienopiridina. Tutti i pazienti dello studio venivano trattati con dose di carico di 600 mg di clopidogrel seguita da 75 mg nei giorni successivi; un prelievo veniva effettuato al momento del cateterismo per definire all’ aggregometro la percentuale di aggregazione piastrinica residua dopo stimolo con 5 micromoli di ADP. Nel quartile della popolazione con aggregazione residua più elevata (> 32%) l’ incidenza di eventi a un mese era del 3.5%; livelli di aggregazione piastrinica sopra la mediana dei valori della popolazione era associata a un rischio di eventi di 6.7 volte. All’ analisi di regressione logistica la risposta in termini di aggregazione piastrinica residua dopo carico di alta dose di tienopiridina si confermava un indicatore prognostico indipendente di eventi a 30 giorni; questo studio ha confermato le precedenti evidenze che la variabilità di questa risposta è condizionata anche dalla variabilità interindividuale della funzionalità piastrinica basale, prima del carico farmacologico, e dal tempo trascorso dal carico farmacologico stesso.

Un altro studio condotto su pazienti con cardiopatia ischemica in fase instabile e in fase stabile ha evidenziato che una modesta inibizione piastrinica alla dose di carico di 600 mg di clopidogrel (osservata nel 6% di essi) si associa a un eccesso di eventi cumulati a sei mesi.2

Il valore scientifico e il significato clinico di queste e di altre osservazioni sono oggetto di un ampio dibattito i cui orizzonti non sono attualmente chiaramente definiti per una serie di motivi; non è infatti chiaramente dimostrato, in primo luogo, che l’ emergenza di eventi coronarici sia imputabile, neppure a breve distanza dalla procedura di stenting, a un’ insufficiente inibizione dell’ aggregazione piastrinica in fase preprocedurale. Una serie di ostacoli limita la verifica di tale ipotesi : è infatti difficile distinguere se sia più rilevante la mancata inibizione piastrinica dopo la somministrazione di una tienopiridina o la iperaggregabilità delle piastrine stesse in condizioni basali, dimostrata in alcuni soggetti, tenendo presente che i metodi di misurazione attualmente disponibili evidenziano una notevole variabilità interindividuale. Inoltre non è mai stato definito uno standard metodologico di riferimento per studiare l’ aggregazione piastrinica basale e in risposta ai farmaci che possieda criteri di riproducibilità, maneggevolezza, semplicità, costi contenuti. La comparsa sul mercato di point of care al letto del paziente capaci di valutare la risposta alle tienopiridine, qualora assolvessero precisi criteri di efficienza, potrebbe risolvere alcuni di questi problemi. Altri limiti nella definizione del fenomeno, i cui meccanismi sono peraltro complessi e in gran parte ignoti, sono legati alla tipologia della popolazione studiata (con sindrome coronarica stabile o instabile), al dosaggio di carico di clopidogrel utilizzato, alla tempistica della misurazione della risposta dopo la somministrazione del farmaco, alla mancata conoscenza se l’ eventuale deficit di inibizione dell’ aggregazione sia un fenomeno solamente acuto o che si protrae cronicamente. Bisogna comunque ricordare che il fenomeno della resistenza non si manifesta solamente con le tienopiridine ma si verifica con l’ aspirina in una misura che varia tra il 6% e il 45% delle popolazioni studiate; infine studi recenti hanno individuato soggetti con una duplice resistenza, ad aspirina e a clopidogrel.

L’ utilità clinica della possibile individuazione nel singolo paziente di una insufficiente risposta alla terapia antiaggregante rimane indefinita: attualmente il cardiologo non possiede validi strumenti per ovviare a un’ eventuale carenza di questo genere; non sono infatti suffragate da sufficienti evidenze misure terapeutiche quali l’ utilità di aumentare il dosaggio, di carico o di mantenimento, degli antiaggreganti. Appare invece affascinante la possibilità di disporre nella pratica clinica in tempi abbastanza brevi di nuovi farmaci antiaggreganti: alcune molecole di tipo tienopiridinico (prasugrel) o non tienopiridinico (AZD6140 e cangrelor) che sono in avanzata fase di studio sembrano possedere la capacità di superare i limiti di potenza di inibizione piastrinica, di velocità di entrata in azione, di variabilità di risposta interindividuale dell’ attuale terapia antiaggregante.
Inizia a profilarsi, anche se ancora lontano, un futuro nel quale sarà possibile misurare l’ attività delle piastrine con la stessa ottica con la quale la misurazione dei valori pressori, della colesterolemia e della glicemia serve da guida alle scelte terapeutiche.

Bibliografia
1. Hochholzer W, Trenk D, Besterhorn HP, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-1750
2. Geisler T, Langer H, Wydymus M, et al. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J 2006;27:2420-2425