Iperuricemia e aterosclerosi: esiste un legame fisiopatologico?

Iperuricemia e aterosclerosi: esiste un legame fisiopatologico?
V. Toschi
Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale e Centro Emostasi e Trombosi
Ao Ospedale San Carlo Borromeo, Milano

In un recente articolo apparso su Internal and Emergency Medicine, organo ufficiale della Società Italiana di Medicina Interna, Montalcini e collaboratori dimostrano, in un una casistica di pazienti sane in età postmenopausale, che un incremento dei livelli sierici di acido urico costituisce un fattore di rischio indipendente per aterosclerosi1. Il possibile effetto causale di alterazioni del metabolismo dell’acido urico nella patogenesi delle malattie cardiovascolari (CVD) è stato anche analizzato in un’ampia revisione di Manzato apparsa nello stesso numero della rivista2, riportando l’attenzione della comunità scientifica sul vecchio concetto del possibile ruolo dell’iperuricemia come fattore causale dell’aterosclerosi, della trombosi arteriosa e di quella coronarica in particolare. Studi epidemiologici hanno dimostrato che elevati livelli di acido urico circolante possono rappresentare un fattore di rischio indipendente per CVD così come altre alterazioni comunemente presenti nella cosiddetta sindrome metabolica e in particolare l’obesità, la dislipidemia, l’ipertensione, la resistenza all’insulina e l’intolleranza glucidica3,4. Lo studio di Montalcini et al. indaga il ruolo pro-aterosclerotico dell’iperuricemia in vivo misurando lo spessore medio-intimale della carotide di soggetti sani mediante l’impiego di una tecnica ultrasonografica ad alta risoluzione1. Questa è una metodica non invasiva e ampiamente accettata sul piano clinico e sperimentale per verificare alterazioni aterosclerotiche precoci. E’ stato infatti dimostrato che alterazioni strutturali della parete del vaso, dimostrate con questa metodica, correlano con lo sviluppo di futuri eventi clinici fornendo un potenziale strumento diagnostico di uso corrente utile per valutare l’effetto dei fattori di rischio cardiovascolari5. I possibili meccanismi coinvolti nell’effetto pro-aterosclerotico dell’iperuricemia sono ancora oggetto di studio e, come sottolineato da Manzato, diverse ipotesi possono essere chiamate in causa per spiegare questo possibile legame fisiopatologico2. Un possibile meccanismo patogenetico riguarda l’effetto esercitato dall’acido urico sulle cellule infiammatorie e su quella della parete vascolare. E’ stato infatti dimostrato che l’acido urico, in un range di concentrazioni comprese tra 120 e 240 μmol/L (6-12 mg/dL), è in grado di indurre un incremento dell’espressione dell’mRNA per la proteina C reattiva in cellule endoteliali umane ottenute da cordone ombelicale coltivate in vitro (HUVEC) e di favorire il rilascio di questa proteina pro-infiammtoria e pro-aterosclerotica nel medium di cultura delle cellule stesse6. Nella stessa serie di esperimenti l’acido urico si dimostra anche capace di stimolare la proliferazione e la migrazione di cellule muscolari lisce (VSMC) umane coltivate in vitro e di inibire la proliferazione endoteliale ed il rilascio di ossido nitrico (NO) da parte di queste cellule. Tutti questi effetti possono infine essere inibiti dalla incubazione delle cellule vascolari con anticorpi anti-CRP suggerendo un possibile il ruolo chiave di questo mediatore nel processo aterosclerotico e trombotico7. Analizzati nel loro insieme questi dati più specificamente indicano che aumentati livelli di acido urico possono contribuire ai processi di vasocostrizione, aggregazione piastrinica ed infine alla crescita della placca aterosclerotica e che questi effetti possono essere attribuiti al ruolo patogenetico della proteina C reattiva prodotta localmente. Esperimenti dello stesso gruppo di ricercatori hanno anche dimostrato che l’iperuricemia, ottenuta in ratti mediante inibizione dell’enzima uricasi, era in grado di indurre una riduzione dei livelli sierici di NO in associazione ad un significativo incremento della pressione arteriosa sistolica, e che questo effetto poteva essere antagonizzato dal trattamento con allopurinolo. In ulteriori esperimenti in vitro veniva anche dimostrato che l’acido urico è capace di inibire in maniera dose-dipendente la produzione di NO, sia in condizioni basali che dopo stimolazione con fattore di crescita endoteliale (VEGF), da parte di cellule endoteliali vascolari di origine bovina, suggerendo che l’esposione all’acido urico possa essere in grado di indurre disfunzione endoteliale e favorire l’espressione di un fenotipo pro-aterosclerotico. Kanellis et al. hanno inoltre dimostrato che l’acido urico stimola l’incremento dell’espressione di un importante mediatore della flogosi, la proteina monocitaria ad azione chemiotattica MCP-1 da parte di VSMC di aorta di ratto in maniera tempo- e dose-dipendente, con un picco a 24 ore, e che tale incremento si verifica dopo sole 3 ore di incubazione delle VSMC con l’acido urico stesso. Il fenomeno è associato alla attivazione di una serie di meccanismi biochimici quali l’aumento del fattore trascrizionale NF-κB, l’attivazione della protein chinasi attivata dai mitogeni (mitogen-activated protein kinase, MAPK), e l’incremento della espressione dell’mRNA per l’enzima ciclossigenasi-2 (COX-2)8. Questi dati suggeriscono che l’acido urico può evocare una risposta infiammatoria nelle VSMC fornendo ulteriore evidenza sperimentale del potenziale ruolo di questo metabolita nei processi di reclutamento dei monociti, attivazione delle VSMC e successivamente nei fenomeni di crescita della placca ateroscleroterotica e nei meccanismi che portano alla sua rottura ed alla trombosi arteriosa. Evidenze sperimentali dimostrano infine che l’attivazione del sistema xantina-xantina ossidasi, che catalizza la produzione di acido urico da xantina e ipoxantina con incremento della produzione di acido urico, è stato descritto nei pazienti con malattia coronarica ed è accompagnato da sintesi di sostanze vasoattive con stimolazione dell’aggregabilità piastrinica e fenomeni di vasocostrizione. L’enzima xantina ossidasi è anche fonte di radicali liberi e particolarmente di anione superossido contribuendo in questo ai processi infiammatori e di danno tessutale che si verificano a livello della placca aterosclerotica9.

Recentemente Zakai et al. Hanno tentato di verificare una correlazione tra 13 biomarcatori che includevano l’acido urico ed un numero di sostanze dei sistemi emostatico ed infiammatorio con l’incidenza di CVD in una serie di oltre 4.500 soggetti di età avanzata nell’ambito del Cardiovascular Health Study [15]. In un follow up di più di 9 anni per un totale di 1.700 eventi, solo l’interleuchina 6 (IL-6), la CRP, il D-dimero, l’omocisteina, la conta leucocitaria, i livelli circolanti di fattore VIII, la lipoproteina (a), il fibrinogeno e la frazione solubile della proteina intercellulare di adesione sICAM-1 sono stati identificati come fattori di rischio indipendenti per malattia coronarica10.
In conclusione, nonostante una enorme mole di dati sperimentali e clinici, il potenziale ruolo dell’iperuricemia come fattore positivamente correlato alla aterosclerosi ed in particolare alla malattia coronarica rimane ancora oggetto di dibattito. Ulteriori dati sono necessari per delineare in modo più preciso il significato di questo metabolita nella stratificazione prognostica dei pazienti con CVD.

Bibliografia
1. Montalcini T, Gorgone G, Gazzaruso C, Perticone F, Pujia A. Relation between serum uric acid and carotid intima-media thickness in healthy postmenopausal women. Intern Emerg Med 2007;2:19-23
2. Manzato E. Uric acid: an old actor for a new role. Intern Emerg Med 2007;2:1-2
3. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum Uric acid and risk for cardiovascular disease and death: The Framingham Heart Study. Ann Int Med 1999;131:7-13
4. Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E-I, Yamakado M. Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japanese individuals. Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1038-1044
5. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N Engl J Med 1999;340:14-22
6. Kang D-H, Park S-K, Lee I-K, Johnson RJ. Uric acid-induced C-reactive protein expression: Implication on cell proliferation and nitric oxide production on human vascular cells. J Am Soc Nephrol 2005;16:3553-35
7. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005;67:1739-1742
8. Kanellis J, Watanabe S, Li JH, et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cycloosigenase-2. Hypertension 2003;41:1287-1293
9. McCord JM. Oxigen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N Engl J Med 1985;313:159-163
10. Zakai NA, Katz R, Jenny NS, Psaty BM, Reiner AP, Schwartz SM, Cushman M. Inflammation and hemostasis biomarkers and cardiovascular risk in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Thromb Haemost 2007;5:1128-1135