A cura di Ivana Pariggiano

L’Ipercolesterolemia familiare (HF) è la più diffusa causa ereditaria di patologia cardiovascolare. Tale patologia su base genetica è caratterizzata da un aumento marcato dei livelli di lipoproteina a bassa densità (LDL) e dall’insorgenza di malattie cardiovascolari in età precoce. Sulla base delle recenti evidenze scientifiche relative al substrato genetico e ai fenotipi clinici e alle nuove opzioni terapeutiche, il documento di consensus dell’European Atherosclerosis Society (EAS) si propone di fornire una guida clinica aggiornata per l’identificazione e la gestione di una patologia che ancora oggi risulta ampiamente sottodiagnosticata e sottotrattata. La diagnosi precoce, infatti, e un trattamento efficace possono notevolmente ridurre l’impatto delle complicanze cardiovascolari, migliorando l’aspettativa di vita tra i pazienti. Stime recenti hanno messo in discussione la prevalenza comunemente accettata in passato di HF (1 su 500 persone per la forma eterozigote), definendola a oggi sulla base dei criteri del Dutch Lipid clinic Network, di circa 1 su 200 per le forme eterozigote e di uno su 160-300mila circa per le forme omozigotiche.

Nell’HF mutazioni inattivanti del gene LDLR causano deficit funzionale del recettore, con conseguente riduzione della clereance delle LDL. Recentemente sono state identificate altre mutazioni di geni secondari quali APOB che codifica per il legante del recettore della LDL, PCSK9, un modulatore dell’endocitosi epatica e LDLRAP1, che codifica per una proteina di adattamento. Le differenti mutazioni genetiche e l’attività recettoriale residua che ne deriva sono responsabili dell’ampia variabilità fenotipica presente nella popolazione, oltre ad avere importanti implicazioni prognostiche e terapeutiche.

Come suggerito dal gruppo EAS, la diagnosi di HF può essere fatta in base a criteri genetici o criteri clinici. Sebbene il test genetico consenta una diagnosi definitiva, questo andrebbe raccomandato solo per conferma diagnostica, per facilitare l’identificazione di familiari affetti nel corso di screening a cascata, e nelle forme border line. La diagnosi clinica si pone in presenza di valori non trattati di LDL 500≥mg/dl, o di valori di LDL ≥300 in corso di trattamento ipolipemizzante e in presenza di xantomi prima dei 10 anni di età o in presenza di valori elevati di LDL non trattati in entrambi i genitori con HF eterozigote.

PARIGGIANO Ipercolesterolemia familiare F2

Un’accurata anamnesi familiare risulta fondamentale per un inquadramento dell’HF. Particolarmente suggestiva risulta la positività per malattia cardiovascolare prima dei 55 anni per gli uomini e dei 60 per le donne tra i familiari di primo grado. L’EAS consensus Panel, pertanto, incoraggia uno screening sistematico a cascata dei soggetti con HF, basato sull’anamnesi familiare, valutazione clinica e sul profilo lipidico, che potrebbe permettere l’identificazione di casi di HF sin dalla nascita. La gestione terapeutica dovrebbe prevedere una valutazione cardiovascolare globale, con esami strumentali quali ecocardiografia e stress test.

La Consensus Panel EAS definisce inoltre, in accordo con le attuali linee guida, gli obiettivi terapeutici. Raccomanda valori target di LDL-C <100mg/dl (<a 135 mg/dl nei bambini) o <70 mg/dl in presenza di complicanze cardiovascolari. In tutti i pazienti con HoFH dovrebbe essere incoraggiata una dieta a basso contenuto di grassi saturi e basso contenuto di colesterolo e una moderata attività fisica. La terapia ipolipemizzante deve essere iniziata il prima possibile. Le statine, pur rappresentando ad oggi farmaci di prima scelta nella HoFH, possono non garantire riduzioni sufficienti dei livelli plasmatici di c-LDL. Le combinazioni di statine con altri farmaci ipolipemizzanti possono essere considerate quando si necessita di ulteriori riduzioni delle LDL, anche se il loro uso può essere limitato dalla tollerabilità. La LDL aferesi (o rimozione extracorporea del c-LDL) è un importante ed efficace trattamento aggiuntivo, che consente la riduzione di circa il 50-70% dei livelli di LDL, pur essendo limitato per diponibilità di strutture, costi e tempo. Il futuro del trattamento dell’HF è rappresentato da nuovi agenti ipolipemizzanti. Lomitapide e Mipomersen sono due promettenti opzioni terapeutiche che, agendo su meccanismi di regolazione differenti del metabolismo lipidico, hanno dimostrato un’efficace riduzione delle LDL in pazienti con FH omozigote, ricevendo l’approvazione dell’FDA.

Più recentemente sono state sviluppate terapie con anticorpi monoclonali dirette su PCSK9, alirocumab ed evalocumab, sperimentate con successo anche in pazienti con HoFH receptor-defective.

PARIGGIANO Ipercolesterolemia familiare F1

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Ivana Pariggiano
Specialista in formazione , Cardiologia Seconda. Università degli Studi di Napoli, A.O. Dei Colli «Monaldi», Napoli.

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