Interazione fra atorvastatina e farmaci antiaggreganti

Interazione fra atorvastatina e farmaci antiaggreganti
Nicola Musilli, Anna Toso, Mario Leoncini

La doppia antiaggregazione con aspirina ed un inibitore del recettore piastrinico P2Y₁₂; per l’adenosina difosfato (ADP) è un trattamento di prevenzione secondaria indicato dalle linee guida internazionali per i pazienti trattati con angioplastica ed impianto di stent e per quelli che hanno sofferto di una sindrome coronarica acuta. Anche le statine sono farmaci raccomandati in prevenzione secondaria nei pazienti con malattia coronarica pertanto vengono spesso co-somministrate ai farmaci antiaggreganti. L’atorvastatina, una delle molecole più frequentemente utilizzata nella pratica clinica, è una statina lipofilica metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) 3A4, uno dei principali isoenzimi coinvolti nel metabolismo epatico del clopidogrel e del prasugrel, inibitori del recettore P2Y₁₂. Poichè l’atorvastatina ha una maggiore affinità per il CYP 3A4 rispetto agli antiaggreganti piastrinici, la co-somministrazione potrebbe determinare un’inibizione competitiva, dose dipendente, dell’attivazione del clopidogrel e del prasugrel rendendoli meno biodisponibili e quindi meno efficaci. Anche per il ticagrelor, ultimo nato degli inibitori del recettore piastrinico per l’ADP, che non essendo un pro-farmaco non necessita di attivazione epatica, è stata prospettata una interazione farmacologica con le statine lipofiliche.

Interazione farmacologica fra atorvastatina e clopidogrel

E’ ormai ampiamente dimostrato che esiste una variabilità inter-individuale nella risposta al clopidogrel determinata da fattori clinici, cellulari e genetici (1) e che la ricorrenza di eventi cardiovascolari è correlata alla reattività piastrinica residua (2). Il clopidogrel è un pro-farmaco che, una volta assunto, viene inattivato per la maggior parte (85%) dalle esterasi plasmatiche. Il rimanente 15% viene reso attivo a livello epatico per trasformazione metabolica da parte del CYP 3A4 tramite due processi ossidativi: il primo porta alla formazione di un metabolita intermedio inattivo (2-oxoclopidogrel) mentre il secondo lo trasforma nel metabolita attivo (R-130964). Gli isoenzimi principali del CYP 3A4 coinvolti nel processo metabolico del clopidogrel appartengono alla catena del CYP 2C19, del CYP 3A4/5, del CYP 2C9, del CYP 1A2 e del CYP 2B6. Pertanto, qualsiasi farmaco o sostanza potenzialmente in grado di interferire con la catena metabolica del CYP 3A4 può interferire con il metabolismo del clopidogrel

Le prime segnalazioni (3,4) di una possibile interazione negativa fra clopidogrel e statine risalgono al 2003 e derivano dall’evidenza in studi osservazionali di una riduzione dell’attività antiaggregante del clopidogrel quando co-somministrato con statine lipofiliche ed in particolare con atorvastatina o simvastatina (Tabella 1). Studi successivi, condotti quasi esclusivamente con l’atorvastatina, la molecola più frequentemente utilizzata in prevenzione secondaria, hanno dimostrato che non è presente una interazione negativa fra i due farmaci se: 1) il clopidogrel viene impiegato ad alte dosi (dose di carico 600 mg); 2) il grado di antiaggregazione viene misurato alcune settimane dopo l’inizio della terapia combinata.

Tuttavia, questi studi di farmacodinamica (Tabella 1 e tabella 2)presentano molti limiti:

Spesso non sono randomizzati; includono un numero limitato di pazienti; usano dosi diverse di clopidogrel; utilizzano differenti tempi e metodi di valutazione dell’effetto antiaggregante; analizzano diverse categorie di rischio di soggetti, spesso non caratterizzati dal punto di vista genetico, e senza chiaro riscontro di aderenza al trattamento. Inoltre, come si può osservare in tabella 1 e 2 , negli studi di farmacodinamica che hanno valutato la possibile interazione tra statine e clopidogrel, il più importante fattore confondente è rappresentato dalla diversa dose di atorvastatina assunta nei due bracci di trattamento. Ad ogni modo, gli studi di registro e le analisi post-hoc di studi clinici randomizzati non dimostrano un’interazione significativa fra tipo di statina utilizzata ed eventi cardiovascolari (17).  Di fatto è difficile condurre uno studio clinico che possa valutare l’impatto di una possibile interazione farmacologia fra clopidogrel e statine perché le statine di per sé svolgono effetti LDL- e non LDL-mediati, dose e farmaco dipendenti, che influenzano la prognosi indipendentemente dall’azione antiaggregante.

Lo studio farmacodinamico randomizzato ‘Accelerated Platelet Inhibition by switching from Atorvastatin to a non-CYP3A4-metabolized Statin in patients with high platelet reactivity’ (ACCEL-STATIN) ha dimostrato che nei pazienti in trattamento cronico con clopidogrel e basse dosi di atorvastatina, che presentavano una elevata attività piastrinica residua dopo PCI, il passaggio ad una statina idrofilica, rosuvastatina o pravastatina, potenziava l’attività antiaggregante del clopidogrel (18) (Tabella 3, Figura 1).

Questo studio suggerisce quindi la possibilità di un’interazione farmacologia negativa fra basse dosi di atorvastatina e clopidogrel e questa può incidere particolarmente in quei pazienti che, per motivi genetici o clinici, rispondono poco al clopidogrel. Infatti un’interferenza negativa fra clopidogrel ed atorvastatina può avere scarso peso clinico in generale, ma essere rilevante in particolari sottogruppi di pazienti come quelli con elevata attività piastrinica residua che sono a più alto rischio di eventi cardiovascolari (2).

Se basse dosi di atorvastatina possono svolgere una azione inibitoria sull’attivazione del clopidogrel, effetti differenti si verificano impiegando alte dosi di atorvastatina. E’ stato infatti ampiamente dimostrato che le statine in generale, e l’atorvastatina in particolare, svolgono un’azione antiaggregante piastrinica, inquadrabile nell’ambito delle molteplici proprietà farmacologiche, dipendenti e/o indipendenti dalla riduzione del colesterolo-LDL (19-21).

Numerosi sono i meccanismi fisiopatologici di volta in volta suggeriti per spiegare la riduzione della trombogenicità ematica durante trattamento con statine: le variazioni dei livelli serici di colesterolo-LDL e del contenuto cellulare piastrinico di colesterolo; l’induzione della NO-sintasi piastrinica; l’inibizione della sintesi di tromboxano A2; l’inibizione dell’espressione del CD40L piastrinico e della liberazione di trombina CD40L-mediata; il legame del farmaco alle piastrine (19-22). E’ stato dimostrato che l’attività antipiastrinica dell’atorvastatina si realizza molto precocemente,  già 2 ore dopo la somministrazione di alte dosi del farmaco (40 mg) ed è legata alla riduzione della produzione degli isoprostani per una down-regulation del NADPH ossidasi. A distanza di 24 ore dall’assunzione di alte dosi di atorvastatina, l’attività antipiastrinica dipende anche dalla riduzione di trombossano B2 per inibizione della fosfolipasi A2 (23). Tale effetto  mediato dall’inibizione del trombossano B2 è dose dipendente perché non rilevabile dopo  somministrazione di basse dosi (10 mg) di atorvastatina (24). Inoltre, l’effetto antiaggregate ADP-mediato svolto dall’atorvastatina sembrerebbe additivo a quello esercitato dal clopidogrel, realizzandosi anche nei soggetti già trattati con clopidogrel (7). Infine, l’inibizione dell’attivazione piastrinica ADP-mediata prodotta dall’atorvastatina, non è legata alla riduzione dei valori di LDL persino nei pazienti già trattati con clopidogrel (14,25). Nello studio di Piorkowski et al. 56 pazienti con malattia coronarica stabile ed in trattamento cronico con aspirina e clopidogrel (75 mg) sono stati randomizzati ed assegnati a trattamento con alte dosi di atorvastatina (40 mg/die) oppure a trattamento con basse dosi di atorvastatina (10 mg) associata ad ezetimibe (10 mg). A distanza di 4 settimane, i due gruppi non differivano per l’entità di riduzione dei livelli di colesterolo LDL ma il gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina presentava un minor grado di attività antipiastrinica ADP-mediata rispetto a quello trattato con basse dosi di atorvastatina ed ezetimibe, a dimostrazione che l’attività antipiastrinica dell’atorvastatina è additiva a quella del clopidogrel e dose dipendente (25).

Un effetto farmacodinamico antipiastrinico aggiuntivo a quello del clopidogrel è stato osservato anche nei pazienti “statin naïve” che presentano un’elevata attività piastrinica residua prima della PCI elettiva. Nello studio ‘Atorvastatin and Clopidogrel HIgh DOse in stable patients with residual high platelet activity’ (ACHIDO), 76 pazienti statin naïve, in trattamento con clopidogrel (600 mg dose di carico seguita da 75 mg/die) da almeno sette giorni e con elevata attività piastrinica residua prima dell’angioplastica, sono stati randomizzati a trattamento con alte dosi di clopidogrel (150 mg/die) o con alte dosi di clopidogrel in associazione ad alte dosi di atorvastatina (80 mg/die) dopo l’angioplastica (26). L’attività piastrinica residua è stata documentata con il sistema  VerifyNow® (Accumetrics, San Diego, CA), che misura il grado di inibizione dei recettori P2Y₁₂ piastrinici in termini di unità di PRU (P2Y₁₂ reaction units); il valore di PRU ottenuto esprime l’estensione dell’aggregazione piastrinica ADP-mediata specifica per i recettori P2Y₁₂. I pazienti con un’elevata attività piastrinica residua (valori di PRU > 235) sono definiti ‘non-responders’, quelli con valori di PRU < 235 ‘responders’ (27). In entrambi i gruppi dello studio ACHIDO è stata osservata una significativa (p<0.001) riduzione dei valori di PRU (atorvastatina Δ PRU 102;  placebo Δ PRU 69) a 30 giorni rispetto ai valori basali; tuttavia i valori di PRU a 30 giorni sono risultati significativamente inferiori (p<0.01) nel gruppo trattato con clopidogrel ed atorvastatina rispetto a quello trattato con solo clopidogrel (188 ± 48 vs 223 ± 53; p<0.01). La percentuale di pazienti responders a 30 giorni è risultata significativamente maggiore nei pazienti che assumevano anche alte dosi di atorvastatina rispetto alla sola doppia dose di clopidogrel (22/26, 58% vs 32/36, 84%, p<0.02) (Tabella 3, figura 1).

I meccanismi cellulari alla base di questa interazione positiva fra clopidogrel ed alte dosi di atorvastatina non sono conosciuti. In studi sperimentali condotti su epatociti, le statine risultano induttori del citocromo P450 e l’atorvastatina risulta l’induttore più potente (28). Perciò, dopo un certo periodo di trattamento, l’atorvastatina con un meccanismo dose dipendente potrebbe indurre l’attività metabolica epatica del citocromo P450 e di conseguenza aumentare l’attività antiaggregante del clopidogrel facilitando la sua trasformazione nei metaboliti attivi. E’ stato infatti osservato in volontari sani trattati con clopidogrel (dose di carico 300/mg seguito da una dose di mantenimento di 75 mg) che l’aggiunta di alte dosi di atorvastatina (80 mg) aumenta del 28% la concentrazione ematica dei metaboliti attivi del clopidogrel e questo incremento si traduce in un significativo miglioramento dell’inibizione piastrinica (29). Inoltre, l’atorvastatina potrebbe facilitare direttamente la risposta delle piastrine al clopidogrel. E’ noto che nei pazienti diabetici lo stress ossidativo determina un alterato segnale intracellulare, calcio-dipendente, e questo si traduce in una ridotta inibizione dell’aggregazione ADP mediata (30). Pignatelli et al. hanno dimostrato che la riduzione dell’attivazione piastrinica conseguente alla somministrazione di alte dosi di atorvastatina si realizza contestualmente all’inibizione dello stress ossidativo (23).  E’ possibile perciò ipotizzare che alte dosi di atorvastatina riducendo lo stress ossidativo possano modificare la concentrazione di calcio intracellulare migliorando la trasmissione del segnale che inibisce l’attivazione piastrinica ADP-mediata. D’altra parte una analisi post-hoc dello studio ACHIDO ha dimostrato che sono proprio i pazienti diabetici quelli che maggiormente risentono dell’effetto favorevole antipiastrinico svolto da alte dosi di atorvastatina (31). Infine, l’atorvastatina potrebbe agire sulle proteine della membrana cellulare piastrinica favorendo l’inibizione del recettore P2Y₁₂ da parte del clopidogrel, analogamente a quanto ipotizzato per spiegare il potenziamento dell’attività antipiastrinica del clopidogrel da parte degli acidi grassi polinsaturi (32).

Il potenziamento dell’attività antipiastrinica del clopidogrel svolto da alte dosi di atorvastatina, legato all’induzione epatica o all’azione piastrinica diretta, potrebbe consentire di superare l’effetto inibitorio determinato dall’inibizione competitiva del metabolismo del CYP 3A4 svolto da basse dosi di atorvastatina. Tenendo presenti questi meccanismi, sia i risultati dello studio ACCEL-STATIN, nel quale i pazienti assumevano in cronico dosi molto basse di atorvastatina (10 mg), che quelli dello studio ACHIDO, nel quale sono state aggiunte alte dosi di atorvastatina, risultano coerenti da un punto di vista farmacodinamico.

Interazione fra atorvastatina e prasugrel

Il prasugrel è un pro-farmaco che richiede un processo di ossidazione epatico (CYP 3A4/5, CYP 2B6, CYP 2C9) per essere trasformato nel metabolica attivo. Pertanto può essere ragionevolmente prospettata una interazione farmacodinamica fra prasugrel e statine lipofiliche. Tuttavia, per la maggior potenza del prasugrel rispetto al clopidogrel, non vi sono segnalazioni di un effetto inibitorio sul suo metabolismo ad opera di basse dosi di atorvastatina. Viceversa, come osservato per il clopidogrel,  alte dosi di atorvastatina (80 mg) aumentano del 17% i metaboliti attivi plasmatici del prasugrel,  ma questo incremento non si traduce in un potenziamento dell’attività antiaggregante del farmaco (29). Pertanto l’uso di alte dosi di atorvastatina non è controindicato nei pazienti trattati con prasugrel.

Interazione fra atorvastatina e ticagrelor

Il ticagrelor non necessita della biotrasformazione epatica per esplicare la sua attività antipiastrinica. Tuttavia circa il 30% del ticagrelor viene trasformato nel fegato in un metabolica attivo e questo processo metabolico coinvolge il CYP 3A4. Il ticagrelor è un debole  inibitore del CYP 3A4/5 e quindi potenzialmente in grado di aumentare la biodisponibilità delle statine lipofiliche. Infatti, studi sperimentali dimostrano che il ticagrelor aumenta la concentrazione ematica dell’atorvastatina con i suoi metaboliti attivi (atorvastatina-lattone ed idrossi-atorvastatina) ma soprattutto della simvastatina e della lovastatina (33). L’aumentata concentrazione ematica di statina e dei suoi metaboliti attivi incrementa il rischio di miopatia.  Proprio per questa interazione fra ticagrelor e statine lipofiliche lo studio ‘PLATelet inhibition and Outcomes’ (PLATO) non autorizzava la somministrazione di dosi superiori a 40 mg per la simvastatina e la lovastatina (34). In questo studio, condotto in pazienti con sindrome coronarica acuta, per i quali è indiscusso il beneficio di alte dosi di statine, il 90% dei pazienti trattati con ticagrelor o clopidogrel assumeva statine lipofiliche. Alcuni autori ritengono che il possibile beneficio sulla mortalità del ticagrelor osservato nello studio PLATO possa essere attribuito alle diverse concentrazioni ematiche di statine lipofiliche nei due bracci, potendo queste essere significativamente superiori nel braccio trattato con ticagrelor. Viceversa la co-somministrazione di ticagrelor e statine lipofiliche non altera la concentrazione ematica né del ticagrelor né del suo metabolita attivo perciò non si modifica la potenza antiaggregante del farmaco.

Conclusioni

I risultati degli studi di farmacodinamica condotti in pazienti con elevata attività piastrinica residua indicano che basse dosi di atorvastatina possono svolgere una interferenza farmacologica con il metabolismo del clopidogrel riducendone l’efficacia. Di conseguenza nei pazienti che per motivi clinici o genetici sono poco responsivi al clopidogrel sarebbe opportuno evitare l’impiego di basse dosi di atorvastatina. L’interferenza negativa con basse dosi di atorvastatina può essere superata o utilizzando una statina idrofilica oppure impiegando alte dosi di atorvastatina. Queste considerazioni  rinforzano le indicazioni derivate dagli studi clinici, condotti in pazienti ad alto rischio cardiovascolare e trattati con atorvastatina, di impiegare alte dosi e di non ridurre il dosaggio di questa statina, salvo in caso di effetti collaterali. Per quanto riguarda i nuovi farmaci antipiastrinici, alte dosi di statine lipofiliche possono essere utilizzate con il prasugrel mentre un’attenzione particolare deve essere posta alla dose di statine quando si impiega il ticagrelor.

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