Inefficacia della terapia vitaminica volta alla riduzione dell’omocisteinemia nei pazienti sopravvissuti ad un ima. I risultati dello Studio Norvit

Inefficacia della terapia vitaminica volta alla riduzione dell’omocisteinemia nei pazienti sopravvissuti ad un ima. I risultati dello Studio Norvit
Vincenzo Toschi
Simt E Centro Emostasi E Trombosi, Ao S.Carlo Borromeo, Milano

L’associazione tra aumentati livelli sierici di omocisteina e aterosclerosi è nota da anni e si è inizialmente basata sulla osservazione della presenza di numerose placche ateromasiche nei pazienti affetti dalla rara condizione nota come omocistinuria, dovuta ad un errore congenito del metabolismo della omocisteina e caratterizzata da marcata iperomocisteinemia1. Tuttavia studi epidemiologici condotti in questi anni hanno dimostrato che anche lievi incrementi dei livelli ematici dell’aminoacido, di frequente osservazione nella popolazione generale, costituiscono un consistente fattore di rischio indipendente per aterotrombosi.

Una recente metanalisi condotta su studi prospettici osservazionali che consideravano un primo evento cardiovascolare, evidenziava che un decremento del 25% dei livelli sierici di omocisteina, corrispondente a circa 3 μmol/L, si associava ad una riduzione del rischio di malattia coronarica e di stroke rispettivamente dell’11 e del 19%2. I risultati degli studi prospettici che consideravano l’incidenza di un secondo evento cardio-cerebrovascolare sono ancora più consistenti dimostrando un aumento del rischio di ricorrenza del 16% per ogni incremento di omocisteinemia di 5 μmol/L3. L’evenienza di modesti incrementi dei livelli ematici di omocisteina interessa una larga fascia di popolazione ed è secondaria a carenza alimentare dei cofattori vitaminici B6, B12 e acido folico che intervengono nelle diverse tappe del metabolismo dell’aminoacido e che vengono parzialmente distrutti durante la lavorazione industriale degli alimenti4. E’ stato anche dimostrato che la dieta tipica dei paesi occidentali è caratterizzata da un apporto relativamente alto del precursore aminoacidico metionina derivato dalle proteine animali, contribuendo ad indurre un ulteriore aumento dei livelli ematici di omocisteina. L’iperomocisteinemia è una alterazione metabolica modificabile. La supplementazione giornaliera con 0.5-5.0 mg di acido folico, infatti, riduce i livelli di iperomocisteinemia del 25%, quella con almeno 0.4 mg di vitamina B12 riduce i livelli dell’aminoacido di un ulteriore 7% e l’apporto di vitamina B6 è in grado di ridurre l’iperomocisteinemia che si osserva dopo carico di metionina5. Sulla base dei presupposti sopra enunciati diversi studi prospettici sono stati recentemente condotti per testare l’effetto della riduzione della omocistenemia attraverso la supplementazione alimentare con acido folico, vitamina B12 e vitamina B6. Tre di questi studi sono attualmente stati completati senza però dimostrare alcun beneficio dell’apporto vitaminico nella riduzione dell’incidenza di recidiva di eventi cardio-cerebrovascolari. In particolare nello studio NORVIT (Norwegian Vitamin Trial), 3749 pazienti con pregresso infarto miocardico acuto sono stati randomizzati a ricevere acido folico, vitamina B12 e vitamina B6, o acido folico e vitamina B12, o la sola vitamina B6 o, infine, placebo6. Dopo un follow up medio di 40 mesi, nonostante si sia osservata una riduzione del 27% dei livelli di omocisteinemia nel gruppo trattato con acido folico e vitamina B12, non si è verificato alcun effetto significativo nel gruppo sottoposto a questo trattamento in termini di riduzione del rischio combinato degli end point primari rappresentati da recidiva di infarto miocardico, stroke o morte improvvisa coronarica. Si è osservato, al contrario, un trend prossimo alla significatività di una maggior incidenza di infarto miocardico e di una minor incidenza di stroke nei pazienti sottoposti a trattamento con acido folico, vitamina B12 e vitamina B6 rispetto ai pazienti allocati nel braccio placebo. Una sostanziale inefficacia del trattamento ipo-omocisteinemico è stata in modo non dissimile osservata anche nei due trials VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) e HOPE 2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation), rispettivamente condotti in pazienti con pregresso stroke e in soggetti con vasculopatia e diabete.

Quale è la causa di questo insuccesso? E’ ipotizzabile che l’omocisteina non sia un reale fattore di rischio per aterosclerosi e trombosi? A questa domanda sembra si possa rispondere negativamente con ragionevole certezza. Oltre agli studi epidemiologici citati, numerosi studi in vitro hanno inequivocabilmente dimostrato che l’omocisteina possiede un effetto pro-aterogeno inducendo stress ossidativo, agendo in senso pro-flogistico, favorendo la proliferazione cellulare, causando disfunzione endoteliale, e, infine, trombosi. Le ragioni dell’insuccesso del trattamento vitaminico potrebbero essere squisitamente biochimiche. Infatti: 1) L’acido folico gioca un ruolo importante nella sintesi della timidina e pertanto favorisce la sintesi del DNA e la proliferazione cellulare. Tale attività è svolta anche all’interno della placca aterosclerotica e potrebbe in tal modo favorirne la crescita. 2) I livelli di omocisteina vengono ridotti come conseguenza di un incremento della metilazione dell’omocisteina a metionina ad opera dell’acido folico e della vitamina B12. Questo porta ad un incremento del prodotto intermedio S-adenosilmetionina e, più in generale, ad incremento del potenziale di metilazione cellulare7 che, a sua volta, induce incremento della proliferazione cellulare attraverso la metilazione di regioni del DNA presenti in specifici geni promotori, giocando un ruolo chiave nella aterogenesi e nei meccanismi di disfunzione endoteliale. Inoltre, come conseguenza delle reazioni di ipermetilazione, la L-arginina viene metilata ad dimetilarginina, dotata di attività inibitoria nei confronti dell’enzima NO sintasi8. La conseguente ridotta produzione di NO da parte dell’endotelio contribuirebbe ad indurre un fenotipo protrombotico e proaterogenico a livello della parete vascolare potendo, almeno in parte, spiegare l’effetto paradosso del trattamento vitaminico nei pazienti con malattia coronarica.

Bibliografia

1.McCully KS. Am J Clin Pathol 1969;56:111
2.Hocysteine Studies Collaboration. JAMA 2002;288:2015-22
3.Wald DS et al. BMJ 2002;325:1202
4.Schroeder HA. Am J Clin Nutr 1971:24;562-73
5.Homocysteine Lowering Trialist’s Collaboration. Am J Clin Nutr 2005:82;806-12
6.Bønaa KA et al. New Engl J Med 2006;354:1578-88
7.Loscalzo J et al., Atheroscler Thromb Vasc Biol 2003;23:3-5
8.Boger RH et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1557-64