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Inclisiran, un nuovo trattamento per l’ipercolesterolemia familiare: i risultati dell’ORION-9

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A cura di Ivana Pariggiano

 

Raal FJ, et.al N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530. doi: 10.1056/NEJMoa1913805. Epub 2020 Mar 18.

 

Inclisiran è il capostipite di una nuova promettente classe di farmaci ipolipemizzanti che, agendo con un innovativo meccanismo di silenziamento genico, nei recenti studi pubblicati ha dimostrato un’importante riduzione del colesterolo LDL in differenti popolazioni a rischio.

 

La molecola è un oligonucleotide sintetico a doppio filamento (PCSK9si) che viene assorbito selettivamente a livello epatico e attiva un complesso di silenziamento in grado di degradare l’RNA messaggero responsabile della sintesi della PCSK9, aumentando di conseguenza l’espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare degli epatociti e quindi l’assorbimento di LDL-C. Pertanto, pur avendo come target la proteina PCSK9, differisce sostanzialmente per meccanismo d’azione dagli anticorpi monoclonali, che inibiscono la proteina già espressa sulla superficie cellulare.

 

 

Fig.1 – Meccanismo d’azione Inclisiran: inibizione della traduzione dell’mRNA in proteina PCSK9

 

 

Nello studio ORION-9, il farmaco è stato valutato in pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH), mentre gli studi ORION-10 e ORION-11 si occupano dei pazienti a rischio o con malattia cardiovascolare aterosclerotica.

Le mutazioni geniche che caratterizzano l’ ipercolesterolemia familiare HeFH provocano elevati livelli di LDL-C sin dalle prime decadi di vita e conducono all’insorgenza precoce di malattie cardiovascolari. In questa popolazione, i target terapeutici di LDL raccomandati dalle linee guida spesso non sono raggiunti nonostante terapia ipolipemizzante massimale.

 

Lo studio ORION-9 ha randomizzato 482 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote a ricevere iniezioni sottocutanee di inclisiran (300 mg) o placebo nei giorni ogni 6 mesi per due anni . Il livello medio basale di LDL era di 153 mg/dL. La quasi totalità dei pazienti assumeva già statine ad alta intensità e oltre la metà era anche in trattamento con ezetimibe. I risultati finali mostrano una riduzione del C-LDL del 50% a 17 mesi con una riduzione aggiustata nel tempo del 45% da 3 a 18 mesi, rispetto al placebo, e che la riduzione era dimostrata in tutti i genotipi FH2.

 

 

Tab. Grafico risultati

 

 

A livello cellulare, l’azione del farmaco ha portato a una riduzione dell’espressione della proteina PCSK9 del 60,7% rispetto a un aumento del 17,7% nel gruppo placebo, una differenza tra i gruppi di -78%. Inoltre, nel braccio attivo sono stati rilevati livelli più bassi di colesterolo totale, colesterolo non HDL, apolipoproteina B e trigliceridi rispetto al placebo e livelli più alti di HDL. Un altro aspetto rilevante di questo trattamento è la significativa riduzione di Lp (a), osservata anche con gli anticorpi PCSK9. Questa attività può essere un ulteriore vantaggio delle nuovi classi di ipolipemizzanti, essendo Lp elevato (a) un fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Oltre a un potente effetto ipolipemizzante, la somministrazione sottocutanea di sole due volte l’anno ha il potenziale per migliorare l’aderenza ai regimi di trattamento capaci di mantenere bassi i livelli di colesterolo dei pazienti a lungo termine.

Ivana Pariggiano
Ivana Pariggiano
Specialista in formazione , Cardiologia Seconda. Università degli Studi di Napoli, A.O. Dei Colli «Monaldi», Napoli.

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