Il ruolo dell’acido tranexamico nel trattamento dell’emorragia cerebrale primitiva. Lo studio TICH-2

A cura di Vincenzo Toschi

L’emorragia cerebrale spontanea, non secondaria a trauma cranico, corrisponde a oltre il 20% degli accidenti cerebrovascolari ed è causa del 50% circa di tutte le morti dovute a stroke. Gli elementi associati a un esito sfavorevole di tale condizione clinica, rappresentato da grave disabilità o morte del paziente, sono le dimensioni dell’ematoma intracerebrale o intraventricolare, la crescita dell’ematoma stesso nelle prime ore dall’esordio dell’evento emorragico, l’età avanzata del soggetto e la scala di Glasgow (Glasgow Coma Scale), che consiste nella valutazione neurologica utilizzata per stabilire l’evoluzione clinica del paziente in coma¹. Di tali elementi anatomo-clinici, gli unici potenzialmente modificabili attraverso un intervento farmacologico sono la rapidità della crescita dell’ematoma e le dimensioni finali della raccolta ematica intracerebrale o intraventricolare.

Un potenziale approccio farmacologico al trattamento dell’emorragia cerebrale spontanea è costituito dall’acido tranexamico, utilizzato in uno studio clinico randomizzato di ampie dimensioni, lo studio TICH-2, i cui risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista The Lancet.² L’acido tranexamico è un analogo sintetico dell’aminoacido lisina, capace di bloccare reversibilmente il plasminogeno, impedendo così il legame di questa molecola con la fibrina. Attraverso questo meccanismo, il farmaco inibisce l’attivazione della cascata fibrinolitica riducendo la trasformazione del plasminogeno in plasmina e, conseguentemente, il suo effetto di lisi della fibrina stessa, rendendo in tal modo più stabile il coagulo³. Grazie a questo effetto, l’acido tranexamico risulta essere un agente proemostatico ed è utilizzato in una serie di condizioni emorragiche quali i sanguinamenti di interesse ginecologico e ostetrico, le emorragie del tratto gastrointestinale, quelle del tratto urinario e quelle che si verificano nel corso degli interventi di cardiochirurgia e di chirurgia ortopedica.

Lo studio TICH-2 è un trial clinico internazionale, multicentrico, versus placebo, che ha valutato la risposta alla somministrazione di acido tranexamico in 2325 pazienti adulti (di cui 1024 donne [44%]) di età media pari a 68.9 anni. I pazienti allocati al trattamento attivo ricevevano, entro 8 ore dall’esordio dei sintomi, 1 g di acido tranexamico in bolo seguito da un’infusione di un’ulteriore dose del farmaco di 1 g nell’arco di altre 8 ore. L’outcome primario era lo stato funzionale del paziente valutato come grado di disabilità a 90 giorni, in una scala da 0 (assenza di sintomi), a 6 (morte del paziente) (Rankin Scale modificato – mRS), come raccomandato dalle linee guida internazionali nei trial clinici sullo stroke acuto. Outcome secondari di efficacia erano le alterazioni neurologiche a 7 giorni o alla dimissione, la morte precoce e l’espansione dell’ematoma intracranico, mentre quelli di sicurezza, correlati al potenziale effetto protrombotico del farmaco, erano il tromboembolismo venoso o episodi di trombosi arteriosa quali un infarto miocardico, una sindrome coronarica acuta più in generale o un evento tromboembolico periferico.

Nonostante queste solide premesse e la rilevante entità della casistica studiata, lo studio TICH-2 non ha dimostrato significative differenze nello stato funzionale a 90 giorni tra i pazienti allocati al trattamento attivo con acido tranexamico rispetto a quelli del gruppo placebo. Va tuttavia rilevato che i pazienti trattati con acido tranexamico presentavano una significativa riduzione degli outcome secondari, e in particolare della morte precoce e dell’espansione dell’ematoma intracranico, suggerendo che il farmaco possa effettivamente avere un effetto antifibrinolitico e, conseguentemente, proemostatico in questa categoria di pazienti. La riduzione delle dimensioni dell’ematoma osservata nei pazienti sottoposti al trattamento attivo rispetto al gruppo placebo (1.4 ml rispetto al valore basale, a 24 ore dall’evento acuto) era però probabilmente troppo modesta per tradursi in un effetto clinicamente rilevante in termini di miglioramento nello stato funzionale. Studi che hanno impiegato l’acido tranexamico in altri setting clinici, e in particolare nel sanguinamento grave del paziente politraumatizzato⁴ e nell’emorragia post-partum,⁵ hanno altresì dimostrato un evidente beneficio in termini di riduzione della mortalità associata al sanguinamento nei pazienti trattati rispetto a quelli del gruppo placebo. Va peraltro rilevato che la numerosità della casistica dei due studi citati era pari a circa 10 volte quella dello studio TICH-2 e che l’azione antifibrinolitica del farmaco a livello del letto vascolare periferico quale quello degli organi addominali, della muscolatura striata o della mucosa uterina può non essere analoga a quella che si realizza a livello del tessuto cerebrale, sia per la maggiore difficoltà della molecola a raggiungere il sistema nervoso centrale, sia per le caratteristiche intrinseche del tessuto cerebrale stesso ove l’emostasi si realizza con maggiore difficoltà.

Un agente proemostatico, caratterizzato da un meccanismo d’azione differente rispetto all’acido tranexamico e studiato in pazienti con emorragia cerebrale acuta spontanea, è il fattore VII ricombinante umano attivato (rFVIIa). Il farmaco possiede un effetto procoagulante aspecifico, essendo capace di innescare l’attivazione della cosiddetta ‘via estrinseca’ della cascata coagulativa ‘bypassando’ l’azione del fattore VIII, ed è stato testato in una serie di condizioni emorragiche spontanee o post-traumatiche.⁶

In uno studio di fase 2B il farmaco – utilizzato in tre differenti dosaggi: 40, 80, e 160 µg/kg – si è dimostrato capace di indurre una riduzione della crescita dell’ematoma intracranico di 3.3, 4.5 e 5.8 ml, rispettivamente, vs placebo (P=0.01).⁷ Nel corso del follow up, il 69% dei pazienti del gruppo placebo era andato incontro a morte o presentava un grado elevato di disabilità (mRS score da 4 a 6), vs il 55, il 49 e il 54% dei pazienti allocati al trattamento attivo con rFVIIa (P=0.004), con una mortalità globale a 90 giorni del 29% vs il 18% dei pazienti allocati ai tre bracci di trattamento attivo (P=0.02). Nei pazienti sottoposti a trattamento attivo con rFVIIa si osservava, infine, un netto miglioramento degli outcome funzionali a 90 giorni con un lieve, non significativo, incremento degli eventi ischemici rappresentati da infarto miocardico o stroke ischemico.

In uno studio successivo, tuttavia, condotto su una più ampia casistica, pur confermandosi l’effetto favorevole del rFVIIa rispetto al placebo nel ridurre le dimensioni dell’ematoma intracerebrale, non era dimostrabile un effetto clinico favorevole del trattamento attivo con il farmaco citato in termini di riduzione della mortalità o della disabilità.⁸

Estremamente importante sembrerebbe, infine, il timing nella somministrazione dell’agente proemostatico, e in particolare dell’acido tranexamico, dopo un episodio di sanguinamento acuto (post-traumatico o post-partum). Una recente meta-analisi condotta su un totale di oltre 40.000 pazienti con emorragia acuta severa dimostrava che la somministrazione di acido tranexamico era associata a un significativo miglioramento della sopravvivenza del paziente e che maggiore era la precocità della somministrazione del farmaco dopo l’insorgenza dell’evento emorragico e migliore era l’outcome clinico, con una riduzione della sopravvivenza del 10% ogni 15 minuti di ritardo dell’infusione del farmaco dall’esordio dell’evento acuto.⁹ Ulteriori studi sono necessari per verificare l’effetto clinico di una maggiore precocità dell’inizio del trattamento con acido tranexamico nel paziente con emorragia intracerebrale acuta primitiva.

Bibliografia

1. Hemphill JC3rd, Bonovich DC, Besmertis L et al. The ICH score: a simple, reliable grading scale for intracerebralhemorrahage. Stroke 2001; 32: 891-97.
2. Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP et al. Tranexamic acid for hyperacute primary intracerebral haemorrhage (TICH-2): an international randomized, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet 2018; 391: 2017-15.
3. Mannucci PMM, Hemostatic drugs. New Engl J Med 1998; 339: 245-53.
4. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 23-32.
5. WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic administration o mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomized, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2017; 389: 2105-16.
6. Simpson E, Lin Y, Stanworth S et al. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 14 CD005011.
7. Mayer SA, Brun NC, Bergtrup K et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral haemorrhage. New Engl J Med 2005; 352: 777-85.
8. Mayer SA, Brun NC, Bergtrup K et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral haemorrhage. New Engl J Med 2008; 358: 2127-37.
9. Gayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K. Effect of treatment delay on the effectiveness and safety of antifibrinolytics in acute severe haemorrhage: a meta-analysis of individual patient-level data from 40 138 bleeding patients. Lancet 2018; 391: 125-32.