Il pemafibrato non riduce gli eventi cardiovascolari nei pazienti con elevati livelli di trigliceridi: i risultati dello studio PROMINENT presentati al Congresso #AHA2022

A cura di Felice Gragnano, Vincenzo De Sio, Paolo Calabrò

I risultati negativi dello studio PROMINENT (Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN patiENts with diabeTes) rappresentano una “sconfitta” per l’ipotesi che i fibrati possano ridurre il rischio di eventi cardiovascolari riducendo i livelli di trigliceridi.

Il pemafibrato (Parmodia®, Kowa Pharmaceuticals) delude quindi le aspettative di cardiologi e ricercatori: il suo utilizzo non ha prodotto i risultati sperati in pazienti con diabete mellito di tipo 2, ipertrigliceridemia e bassi livelli di colesterolo HDL. A un follow-up di 3.4 anni, pur determinando una significativa riduzione dei livelli di trigliceridi (-26%), il pemafibrato non ha ridotto il rischio di infarto miocardico, ictus ischemico, rivascolarizzazione coronarica o morte cardiovascolare rispetto al placebo.

Due recenti studi randomizzati, il REDUCE-IT e lo STRENGTH, hanno testato differenti formulazioni di acidi grassi omega-3 per la riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con ipertrigliceridemia, mostrando risultati diversi. Lo studio REDUCE-IT ha mostrato l’efficacia di icosapent etile (Vascepa®), un estere etilico stabile e altamente purificato dell’acido eicosapentaenoico, nel ridurre gli eventi cardiovascolari; al contrario lo studio STRENGHT, che ha valutato l’utilizzo di una combinazione di acidi grassi polinsaturi (PUFA) n-3, non ha mostrato alcun beneficio. Complessivamente, questi risultati confermano il complesso rapporto tra trigliceridi e rischio cardiovascolare, dimostrando come la sola riduzione dei livelli di trigliceridi non sia sufficiente a ridurre il rischio cardiovascolare: il tipo di farmaco utilizzato per il trattamento dei pazienti con ipertrigliceridemia può fare la differenza.

Pemafibrato: Meccanismo d’azione

Il Pemafibrato è una nuova molecola appartenente alla classe dei fibrati in grado di ridurre i livelli di trigliceridi attraverso due meccanismi: (i) la soppressione della loro produzione epatica, e (ii) l’aumento dell’attività della lipoproteina-lipasi (LPL), l’enzima responsabile del catabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi. Il farmaco, inoltre, è in grado di stimolare la produzione del colesterolo HDL a livello epatico e di aumentare l’efflusso di colesterolo dai macrofagi.

PROMINENT trial: Disegno dello studio e risultati principali

Lo studio PROMINENT, presentato al Congresso #AHA 2022 e pubblicato simultaneamente sul New England Journal of Medicine, ha randomizzato 10,497 pazienti (età media: 64 anni; sesso femminile: 27.5%) affetti da diabete mellito di tipo 2, ipertrigliceridemia lieve-moderata (trigliceridi a digiuno: 200-499 mg/dL) e bassi livelli di colesterolo HDL (<40 mg/dL) a pemafibrato o placebo. Il 33% della popolazione in studio era in prevenzione primaria, mentre i restanti pazienti avevano un’anamnesi positiva per malattia cardiovascolare aterosclerotica (gruppo in prevenzione secondaria).

Più del 95% dei pazienti inclusi nello studio riceveva un trattamento con statine (il 69% con statine ad alta intensità) e l’80% veniva trattato con ACE inibitori o sartani (ARB). Circa il 9% dei pazienti assumeva analoghi del GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e il 17% era trattato con SGLT-2 inibitori.

Al momento dell’arruolamento, i livelli mediani di trigliceridi plasmatici, di colesterolo HDL e del colesterolo LDL erano, rispettivamente, 271 mg/dL, 33 mg/dL e 78 mg/dL.

Dopo 4 mesi di follow-up, il trattamento con pemafibrato determinava una significativa riduzione dei livelli di trigliceridi di oltre il 26% rispetto al placebo. Inoltre, i livelli di VLDL si riducevano del 25%, con simili riduzioni osservate anche per i remnants di colesterolo e per i livelli apolipoproteina CIII. Al contrario, i livelli di apolipoproteina B erano aumentati nei pazienti trattati con pemafibrato (+4.8%) così come erano aumentati i livelli di colesterolo LDL.

A un follow-up mediano di 3.4 anni, l’endpoint primario (un composito di infarto miocardico, ictus ischemico, rivascolarizzazione coronarica, o morte cardiovascolare) si verificava in 572 pazienti trattati con pemafibrato e in 560 pazienti trattati con placebo, in assenza di differenze significative tra i due gruppi in studio (hazard ratio [HR]: 1.03; 95% CI: 0.91-1.15). Allo stesso modo, gli endpoint secondari non mostravano differenze tra pemafibrato e placebo. Il rischio di eventi avversi era complessivamente simile nei due gruppi, pur in presenza di un più alto rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti che assumevano pemafibrato.

I risultati dello studio PROMINENT sono concordi con quelli degli altri studi clinici che hanno valutato gli effetti della niacina e del fenofibrato in pazienti con ipertrigliceridemia. Ad esempio, nello studio AIM-HIGH, la somministrazione di niacina non ha ridotto gli eventi cardiovascolari nonostante la riduzione dei livelli di trigliceridi e l’incremento del colesterolo HDL. Risultati simili sono stati riportati dagli studi FIELD e ACCORD, che hanno valutato gli effetti del fenofibrato in pazienti con ipertrigliceridemia.

PROMINENT trial: Quali sono le implicazioni per la pratica clinica?

Alla luce dei risultati del trial PROMINENT, rimane aperto l’interrogativo su cosa fare nella pratica clinica quotidiana nei pazienti che hanno livelli elevati di trigliceridi (200-500 mg/dL). In questi casi, è necessario ottimizzare la terapia ipolipemizzante per ridurre i livelli di colesterolo LDL attraverso l’utilizzo di statine, ezetimibe, e inibitori di PCSK9, per raggiungere i target raccomandati dalle attuali linee guida.

La presenza di livelli elevati di trigliceridi si associa spesso a una dieta non equilibrata, all’obesità, all’intolleranza glucidica e al diabete mellito. Per questo motivo, in caso di ipertrigliceridemia lieve-moderata, è necessario implementare le modifiche dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico) che riducono i livelli circolanti di trigliceridi. Inoltre, in questi pazienti, deve essere considerato l’utilizzo di icosapent etile, alla luce dei benefici in termini di protezione cardiovascolare dimostrati dallo studio REDUCE-IT.

Ulteriori strategie terapeutiche per ridurre i livelli di trigliceridi e il rischio cardiovascolare residuo a essi associato (ad es. nucleotidi antisenso per l’mRNA di APOC3, siRNA che hanno come target APOC3 e ANGPTL3) sono al momento in via di sviluppo e saranno disponibili nei prossimi anni.