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Il fondaparinux nell’infarto con st sopraslivellato (stemi): i risultati dello studio Oasis 6.

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Il fondaparinux nell’infarto con st sopraslivellato (stemi): i risultati dello studio Oasis 6.

M. Lettino

 

Premesse. Il fondaparinux e’ un pentasaccaride sintetico che inibisce il fattore X attivato della cascata emocoagulativa, a differenza dell’eparina non frazionata (UFH), che interagisce principalmente con la trombina, e delle eparine a basso peso molecolare, che agiscono sul fattore X e sulla trombina in modo variabile, secondo i diversi preparati. La sua sperimentazione clinica e’ stata ampiamente realizzata nel contesto della trombosi venosa e della prevenzione del tromboembolismo polmonare nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, con risultati favorevoli rispetto alle eparine a basso peso molecolare in termini di efficacia e sicurezza. Piu’ modesti i risultati del passato nel campo della trombosi arteriosa. Nello studio PENTALYSE il farmaco era stato associato alla terapia fibrinolitica e non si era dimostrato inferiore all’UFH nella percentuale di flusso TIMI3 raggiunto a 90 minuti dalla riperfusione farmacologica nel vaso responsabile di necrosi, con un trend verso una minore riocclusione nei pazienti trattati con fondaparinux. Nello studio PENTUA lo stesso fondaparinux a diversi dosaggi manifestava un’efficacia pari all’enoxaparina nella prevenzione di morte, infarto o ischemia ricorrente nei pazienti con angina instabile, non candidati ad una rivascolarizzazione precoce.

Il primo trial importante che ha verificato l’efficacia e la sicurezza del farmaco versus enoxaparina nei pazienti con sindrome coronarica acuta UA/NSTEMI, e’ stato lo studio Michelangelo OASIS 5 i cui risultati sono stati resi noti in occasione dell’ultimo congresso della Societa’ Europea di Cardiologia nel 2005. In oltre 20000 pazienti il fondaparinux si era dimostrato non inferiore all’eparina a basso peso molecolare nel ridurre l’incidenza dell’endpoint primario combinato di morte, infarto miocardico o ischemia refrattaria a breve termine, con il vantaggio di un numero significativamente minore di sanguinamenti maggiori e con un trend verso una ridotta morbidita’ e mortalita’ a lungo termine.

Lo studio OASIS 6. Lo studio ha confrontato il fondaparinux con l’UFH o con il placebo in 12092 pazienti con STEMI, trattati con riperfusione farmacologica o meccanica o non riperfusi. L’endpoint primario combinato di morte o reinfarto e’ stato valutato a 30 giorni, e secondariamente a 9 giorni e a 3-6 mesi. Sono stati inoltre valutati i sanguinamenti nei vari gruppi di pazienti, suddividendoli in maggiori e minori secondo diversi criteri classificativi. Il beneficio netto e’ stato considerato l’associazione di morte, infarto e sanguinamento maggiore, ed e’ stato anch’esso valutato a 9 giorni, 30 giorni e 3-6 mesi. Nella presentazione dello studio gli Autori sottolineano l’obiettivo di verificare i benefici e la sicurezza di un anticoagulante selettivo come il fondaparinux in un’ampia popolazione di pazienti con STEMI, nella quale sono rappresentati diversi approcci farmacologici o meccanici all’occlusione coronarica e il trattamento farmacologico complessivo e’ in larga misura aderente alle ultime linee-guida internazionali.
Il 45% della popolazione arruolata e’ stata trattata con la terapia fibrinolitica, e cio’ rispecchia verosimilmente la realtà attuale nella maggior parte dei paesi occidentali, soprattutto europei. Un 30% e’ stato sottoposto a rivascolarizzazione meccanica mediante angioplastica primaria (PCI) mentre il restante 25% circa non ha avuto alcuna terapia riperfusiva. I risultati hanno documentato un beneficio significativo sull’endpoint combinato di morte e reIMA a 30 giorni nella popolazione globale dello studio e, all’analisi dei sottogruppi, in coloro che non sono stati riperfusi o che sono stati trattati con terapia fibrinolitica, mentre non si sono documentati vantaggi nel sottogruppo dei pazienti trattati con PCI primaria (4.9% vs 6.0% nei controlli, p=0.12). Va peraltro segnalato che i pazienti trattati con angioplastica primaria sono risultati mediamente a piu’ basso profilo di rischio rispetto agli altri quando valutati con lo score proposto dal gruppo GRACE e che, riesaminando l’intera casistica per alto o basso profilo di rischio sempre secondo il medesimo score, la riduzione di morte o IMA a 30 giorni e’ stata altamente significativa per il gruppo ad alto rischio (p<0.001) e non significativa per quello a rischio basso.

La PCI primaria. I pazienti arruolati nello studio e trattati con angioplastica primaria meritano alcune considerazioni. Si e’ gia’ detto che a 30 gg non hanno manifestato alcun beneficio dal trattamento con fondaparinux vs UFH e lo stesso e’ evidenziabile a 9 gg e al termine dello studio. Si rileva peraltro che i pazienti trattati con il fondaparinux hanno manifestato un significativo incremento delle trombosi lungo il catetere guida per l’inserimento dei palloni e un numero piu’ elevato di complicanze genericamente definite “coronariche” nelle quali si annoverano la riocclusione acuta della coronaria trattata, la nuova evidenza angiografica di trombo, il fenomeno del no-reflow, tutti indicativi di una carica trombotica non sufficientemente antagonizzata dal farmaco in studio, cosi’ come la perforazione della coronaria o la dissezione, non direttamente correlabili agli effetti farmacologici dello stesso preparato. Una piccola quota di pazienti sottoposti a PCI e assegnati a fondaparinux ha ricevuto eparina non frazionata prima della rivascolarizzazione, cosi’ come coloro che sono stati sottoposti ad angioplastica a breve distanza dall’evento acuto, nei quali era prevista la somministrazione dell’eparina subito prima della PCI. In questi pazienti i benefici del fondaparinux si sono manifestati per tutti gli endpoint, senza un incremento delle complicanze sopramenzionate peri-PCI. Gli Autori hanno pertanto ipotizzato uno scarso beneficio del fondaparinux nei soggetti trattati con angioplastica primaria ad eccezione dei casi in cui l’UFH e’ stata impiegata a ridosso della procedura, potenziando verosimilmente l’effetto antitrombotico del pentasaccaride senza aumentare le complicanze emorragiche.
Va segnalato ancora che i pazienti trattati con angioplastica primaria hanno ricevuto il fondaparinux per un periodo di tempo piu’ breve dei soggetti riperfusi farmacologicamente o non riperfusi e potrebbero aver perso in questo modo parte dell’efficacia del trattamento nel medio termine, benche’ l’esame degli eventi manifestatisi dal terzo al nono giorno dopo l’IMA abbia rivelato una riduzione degli eventi maggiori, che parrebbe suggerire un ruolo per l’anticoagulazione protratta fino alla dimissione anche nei soggetti riperfusi meccanicamente, nei quali non e’ attualmente raccomandata dalle linee-guida e non viene piu’ utilizzata.

I messaggi dello studio. Lo studio riconferma l’importanza dell’anticoagulante nei pazienti con STEMI per la prevenzione a breve, medio e lungo termine di endpoint importanti come la morte e il reinfarto. In questo caso un farmaco altamente selettivo, facilmente somministrabile, con una efficacia e biodisponibilita’ prevedibili ha dato risultati significativi soprattutto nei pazienti trattati con terapia fibrinolitica o non riperfusi, che costituiscono ancora la piu’ vasta popolazione dei soggetti infartuati. I vantaggi non hanno comportato un incremento delle complicanze emorragiche, come e’ spesso avvenuto per altri nuovi trattamenti antitrombotici o anticoagulanti nello stesso contesto. L’unica posologia utilizzata e’ risultata sempre migliore dell’eparina non frazionata benche’ uniformemente somministrata ad una popolazione con una certa variabilita’ di massa corporea e di funzione renale, a sottolineare ancora una volta, se possibile, la facile maneggevolezza del farmaco e un elevato profilo di sicurezza. I soggetti trattati con angioplastica primaria probabilmente si avvantaggiano ancora delle convenzionali terapie anticoagulanti/antiaggreganti peri-procedurali, potendo eventualmente trarre beneficio dal fondaparinux a procedura avvenuta e fino alla fine dell’ospedalizzazione, benche’ tale ipotesi vada testata con uno studio disegnato allo scopo.

Bibliografia

1.The OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. The oASIS-6 randomized trial JAMA 2006; 295: www.jama.com
2.Simoons ML et al. A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA) Study. JACC 2004; 43(12): 2183-90
3.Viles-Gonzalez JF et al. Clinical and experimental experience with factorXa inhibitors. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4(6): 379-84
4.The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. NEJM 2006; 354: www.nejm.org

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