Fondaparinux e angioplastica coronarica nelle SCA: la dose ottimale di eparina. I risultati dello studio futura/oasis 8

M. Lettino
UTIC – dipartimento cardio-toraco-vascolare.
Fondazione IRCCS policlinico S. Matteo, Pavia

 

PREMESSE

Negli ultimi 4 anni nuovi farmaci anticoagulanti sono stati sperimentati nella terapia delle Sindromi Coronariche Acute (SCA) non associate a sopraslivellamento del tratto ST, ottenendo una prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori a breve termine sovrapponibile a quella dei farmaci standard convenzionali, quali enoxaparina o l’associazione di eparina non frazionata (UFH) e di inibitori del recettore glicoproteico GPIIbIIIa, raccomandata nei pazienti ad alto profilo di rischio che vengono trattati con una strategia interventistica precoce. In particolare Il fondaparinux, un inibitore indiretto del fattore Xa somministrato per via sottocutanea, e’ risultato non inferiore ad enoxaparina nella prevenzione a breve termine di alcuni rilevanti endpoint ischemici come la morte, l’infarto o l’ ischemia refrattaria, in oltre 20000 pazienti con SCA dei quali il 60% circa e’ stato sottoposto ad angiografia coronarica e il 34% a rivascolarizzazione per cutanea. I soggetti trattati con fondaparinux hanno anche manifestato una minore incidenza di complicanze emorragiche maggiori e una ridotta mortalita’ a 30 giorni, con una verosimile correlazione positiva tra questi due risultati. Nei pazienti trattati con angioplastica e impianto di stent (PCI) era stato peraltro segnalato il fenomeno della trombosi del catetere guida durante la procedura, con un incidenza superiore nel braccio fondaparinux (0.9%) rispetto al braccio enoxaparina (0.3%), rilievo che non aveva inficiato il favorevole beneficio clinico netto del nuovo anticoagulante, ma suggerito per una parte limitata della sperimentazione, l’aggiunta di UFH durante la rivascolarizzazione, con una posologia che variava da quella convenzionale ad una bassa dose senza alcun monitoraggio dell’ACT. Cio’ aveva indotto successivamente gli sperimentatori a suggerire sistematicamente l’uso di UFH durante la PCI in attesa di nuovi dati prospettici, anche se la poverta’ della sperimentazione al riguardo in termini di numerosita’ dei casi trattati con una posologia uniforme e ben definita si e’ tradotta in due diverse indicazioni nelle linee guida rispettivamente europee e americane. Le prime infatti raccomandano una dose compresa fra 50 e 100 U/Kg ev a discrezione dell’operatore e secondo l’uso degli anti-GPIIbIIIa, mentre le seconde suggeriscono una dose fissa di 50-60 U/kg ev. I risultati finali dello studio e le raccomandazioni delle linee guida non hanno certo favorito l’impiego di fondaparinux nella vasta popolazione dei pazienti con SCA presente nel mondo reale, e soprattutto in quella quota di soggetti avviati alla strategia interventistica precoce, lasciando insoluto il dubbio che l’uso sistematico di UFH in tutte le PCI potesse determinare un incremento delle complicanze emorragiche nei pazienti trattati con fondaparinux, con una relativa riduzione dei benefici documentati dallo studio OASIS 5 a paragone dell’enoxaparina.

IL DISEGNO DELLO STUDIO FUTURA OASIS 8
Lo studio FUTURA OASIS 8 e’ stato disegnato per confrontare la sicurezza di una bassa dose di UFH (50U/Kg) rispetto alla dose standard di 60-85 U/kg (secondo l’impiego di anti GPIIbIIIa) ulteriormente modificabile in base ai valori di ACT, ciascuna somministrata in corso di PCI, in una popolazione di pazienti con SCA ad alto profilo di rischio, trattati con fondaparinux e candidati alla coronarografia entro 72 ore dell’ospedalizzazione (Figura 1.). L’endpoint primario composito dello studio e’ stato infatti l’incidenza di sanguinamenti maggiori peri-procedurali, sanguinamenti minori o complicanze in sede di accesso vascolare (ematomi estesi, pseudoaneurismi, fistole artero-venose) entro 48 ore dalla rivascolarizzazione. Tra gli endpoint secondari dello studio e’ stata valutata l’associazione di complicanze emorragiche precoci con mortalita’, (re)infarto o rivascolarizzazione urgente a 30 giorni (beneficio clinico netto). E’ stata infine esplorata l’incidenza di trombosi del catetere guida nei due bracci di studio del trial e tutti i dati sono stati confrontati con i risultati storici dell’OASIS 5, e in particolare con quelli della popolazione sottoposta a PCI.

RISULTATI
Lo studio ha arruolato 3235 pazienti in 179 centri ospedalieri distribuiti in 18 paesi nel mondo. Di questi 2026 sono stati rivascolarizzati per via percutanea e assegnati in modo randomizzato ad una delle due dosi di eparina non frazionata da somministrare nel corso della procedura. In ciascun centro la gestione del trattamento con eparina, collocata essenzialmente all’interno del Laboratorio di Emodinamica, e’ stata effettuata da uno sperimentatore non cieco (unblinded investigator), il cui compito era quello di ricevere la dose di eparina dal centro unico di randomizzazione e gestire il monitoraggio dell’ACT peri-PCI, quando indicato.
Le principali caratteristiche basali della popolazione arruolata nei due bracci di randomizzazione rivelano una sostanziale omogeneita’ dei due gruppi sia dal punto di vista clinico che da quello di laboratorio e infine dei trattamenti ricevuti (Figura 2.). Circa ¾ dei pazienti hanno presentato un NSTEMI mentre un quarto ha ricevuto la diagnosi di angina instabile. L’intervallo medio intercorso tra l’insorgenza dei sintomi e l’arruolamento e’ stato di 19 ore, mentre l’intervallo medio tra i sintomi e la PCI e’ stato di 27 ore. Il fondaparinux e’ stato somministrato nella popolazione globale dello studio per un tempo medio di 3 giorni, di cui due successivamente alla rivascolarizzazione (Figura 3.). L’endpoint primario si e’ verificato nel 4.7% dei pazienti trattati con una bassa dose di UFH versus il 5.8% dei pazienti assegnati alla dose standard (OR 0.80, 95% CI 0.54-1.19; p=0.27), non rilevandosi pertanto tra le due popolazioni differenze di sanguinamento maggiore statisticamente significative. Il beneficio clinico netto e’ risultato piu’ favorevole nei pazienti trattati con la dose standard di eparina, che hanno manifestato la tendenza ad una minore incidenza di morte, infarto miocardico o necessita’ di nuova rivascolarizzazione a 30 giorni. La trombosi del catetere guida e’ stata osservata in un numero estremamente limitato di casi in entrambi i bracci di trattamento ( 0.1% con la dose standard e 0.5% con la bassa dose), senza differenze statisticamente significative

IN CONCLUSIONE: non e’ stata rilevata nessuna differenza nella comparsa di sanguinamenti maggiori dopo la rivascolarizzazione nei pazienti con SCA trattati con fondaparinux e con l’aggiunta di una bassa dose o di una dose standard di eparina non frazionata durante PCI. La possibilita’ di utilizzare con sicurezza una dose consolidata di eparina durante l’angioplastica era stata suggerita gia’ dalla valutazione post-hoc di un sottogruppo di soggetti dello studio OASIS 5 e si era guadagnata l’indicazione delle linee guida senza essere stata ancora prospetticamente sperimentata in un trial clinico randomizzato. I risultati del FUTURA giungono pertanto a conferma di quanto gia’ suggerito e dovrebbero rendere piu’ facile l’impiego di fondaparinux nei pazienti con SCA che sono candidati ad una strategia interventistica precoce con PCI nelle prime 24-48 ore. I risultati dello studio, ancorche’ confermino un profilo di sicurezza buono anche per l’eparina a basse dosi, non permettono di esprimersi sulla sua potenziale efficacia nella prevenzione degli eventi ischemici a breve e medio termine, non essendovi ne’ la numerosita’ campionaria ne’ la potenza statistica per farlo. E’ vero altresi’ che non esistono ad oggi sperimentazioni prospettiche sulla dose ottimale di UFH in corso di PCI associata al posizionamento di stent e accompagnata dalla doppia antiaggregazione. Gli stessi valori di ACT, su cui sono stati costruiti tutti i nomogrammi di variazione e definizione della dose di eparina da somministrare nel corso della procedura, sono stati proposti e validati in era pre-stent e pre-clopidogrel in pazienti trattati con la sola dilatazione coronarica.
L’impiego dei nuovi anticoagulanti come il fondaparinux in modo estensivo nei pazienti con sindrome coronarica acuta, se associato ad una ridotta probabilita’ di complicanze emorragiche anche in coloro che vengono rivascolarizzati con il supporto estemporaneo dell’eparina, dovrebbe contribuire ad una complessiva riduzione di eventi cardiovascolari maggiori e di mortalita’ in una popolazione che ha ancora una prognosi sfavorevole nei primi 6-12 mesi dopo l’evento iniziale e che richiede una discreta aggressivita’ terapeutica. D’altra parte i nuovi antiaggreganti (prasugrel e ticagrelor) hanno ulteriormente ridotto l’incidenza di eventi ischemici rispetto al clopidogrel, ma si sono anche associati ad un aumento dei sanguinamenti. L’unione virtuosa di un antiaggregante piu’ efficace con un anticoagulante meno emorragiparo (fondaparinux o bivalirudina) potrebbe essere una valida prospettiva futura da sperimentare nel mondo reale.

BIBLIOGRAFIA

  1. The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux. The FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA 2010; 304(12): 1339-49
  2. The Fifth Organisation to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2006; 354(14): 1464-76
  3. Mehta SR et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. JACC 2007; 50(18): 1742-51

 

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