Evolocumab e Lp(a)

A cura di Giuseppe Patti

È stata recentemente pubblicata su Circulation¹ un’analisi sui pazienti arruolati nel trial randomizzato FOURIER, lo studio che aveva dimostrato, attraverso una riduzione del 59% del colesterolo LDL, un’incidenza significativamente minore del 16% di eventi coronarici maggiori (infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica urgente e morte per cardiopatia ischemica) con l’utilizzo dell’inibitore PCSK-9 evolocumab versus placebo in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Questa recente analisi ha valutato il beneficio clinico dell’evolocumab in relazione ai livelli plasmatici di Lipoproteina (a), Lp(a), una lipoproteina strutturalmente simile alle Low Density Lipoproteins (LDL), che contiene anche l’apo-lipoproteina a. In studi precedenti, le concentrazioni di Lp(a) erano state indipendentemente correlate a un’aumentata incidenza di malattia coronarica, anche se le evidenze che tale incremento di rischio sia indipendente dai livelli di LDL e che sia valido anche per pazienti con valori ben controllati di LDL non sono definitive.^2,3

Nell’ambito della popolazione globale arruolata nello studio FOURIER, i pazienti con valori basali di Lp(a) nel quarto quartile presentavano una maggiore prevalenza di pregresso infarto miocardico e di malattia vascolare periferica, e livelli basali mediamente più elevati di colesterolo LDL (anche se la correlazione tra valori basali di Lp(a) e di colesterolo LDL non era forte). L’analisi di follow-up a 3 anni ha evidenziato in pazienti con concentrazioni basali di Lp(a) nel quarto quartile (>165 nmol/L), rispetto al primo quartile, un’incidenza significativamente più alta (+22%) di eventi coronarici maggiori; questa associazione era mantenuta per qualsiasi livello basale di colesterolo LDL.

La mediana dei valori basali di Lp(a) nella popolazione arruolata era 37 nmol/L. L’utilizzo di evolocumab, rispetto al placebo, ha portato a una riduzione del 27% delle concentrazioni di Lp(a) a 48 settimane e a una riduzione assoluta progressivamente più elevata con l’aumentare dei quartili di Lp(a) basale: -1% nel primo quartile (Q1), -9% in Q2, -24% in Q3, -36% in Q4 (P trend <0.001). Non vi era nel braccio evolocumab una forte correlazione tra diminuzione di Lp(a) e riduzione di colesterolo LDL a 48 settimane.

Vi era un trend verso un maggior grado di riduzione di eventi coronarici maggiori a 3 anni con l’impiego di evolocumab rispetto al placebo in dipendenza dei livelli basali di Lp(a): -7% nei pazienti con Lp(a) basale inferiore o uguale al valore mediano e -23% nei pazienti con Lp(a) basale superiore la mediana (p di interazione 0.07). A causa però del maggior rischio cardiovascolare in pazienti con Lp(a) basale superiore alla mediana, in questi pazienti si è osservata una maggiore riduzione assoluta di eventi coronarici da parte di evolocumab: -2.5%, non un Number Needed to Treat (NNT) di 40 (versus -0.95% ed un NNT di 105 in pazienti con Lp(a) basale <=la mediana).

Era presente una correlazione significativa tra livelli raggiunti di Lp(a) a 12 settimane e successivo rischio di eventi coronarici maggiori a 3 anni [Hazard ratio 1.04, 95% intervallo di confidenza 1.01-1.06, P=0.001, per ogni raddoppio dei livelli raggiunti di Lp(a)]. La valutazione combinata del rischio di eventi coronarici in riferimento ai valori raggiunti sia di Lp(a) che di colesterolo LDL a 12 settimane ha infine dimostrato un’incidenza di eventi significativamente minore nei pazienti che avevano raggiunto valori inferiori o uguali alla mediana sia di Lp(a) che di colesterolo LDL (6.6%); tale incidenza era invece massima (9.4%) nei pazienti con livelli raggiunti di Lp(a) e colesterolo LDL entrambi al di sopra della mediana.

In definitiva, questa analisi dello studio FOURIER conferma che, in pazienti ad alto rischio cardiovascolare, la presenza di elevate concentrazioni basali di Lp(a) aumenta il rischio di eventi coronarici e che tale incremento è indipendente dai valori basali di colesterolo LDL. A supporto di ciò vi è anche l’evidenza che l’incidenza di eventi coronarici era minima nei pazienti che raggiungevano i livelli più bassi sia di Lp(a) che di colesterolo LDL. A differenza di quanto osservato in precedenza con le statine, nel trial FOURIER l’uso di evolocumab ha ridotto in maniera significativa le concentrazioni di Lp(a); una ridotta produzione dei costituenti lipoproteici della molecola e una sua maggiore clearance possono essere responsabili di questa riduzione, che invece non appare mediata da “up-regulation” dei recettori per le LDL. I pazienti con livelli basali più elevati di Lp(a) ottengono il maggior beneficio in termini di riduzione di eventi coronarici maggiori dall’impiego di evolocumab; la misurazione di Lp(a) potrebbe quindi essere utile per identificare i pazienti a più alto rischio coronarico, in cui l’utilizzo degli inibitori PCSK-9 si associa al maggior beneficio clinico.

Bibliografia

1. O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, Stroes ESG, Kanevsky E, Gouni-Berthold I, Im K, Lira Pineda A, Wasserman SM, Češka R, Ezhov MV, Jukema JW, Jensen HK, Tokgözoğlu SL, Mach F, Huber K, Sever PS, Keech AC, Pedersen TR, Sabatine MS. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibitionand Cardiovascular Risk: Insights from the FOURIER Trial. Circulation. 2018 Nov 30. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184. [Epub ahead of print]
2. O’Donoghue ML, Morrow DA, Tsimikas S, Sloan S, Ren AF, Hoffman EB, Desai NR, Solomon SD, Domanski M, Arai K, Chiuve SE, Cannon CP, Sacks FM, Sabatine MS. Lipoprotein(a) for risk assessment in patients with established coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2014;63:520-527.
3. Verbeek R, Hoogeveen RM, Langsted A, Stiekema LCA, Verweij SL, Hovingh GK, Wareham NJ, Khaw KT, Boekholdt SM, Nordestgaard BG, Stroes ESG. Cardiovascular disease risk associated with elevated lipoprotein(a) attenuates at low low-density lipoprotein cholesterol levels in a primary prevention setting. Eur Heart J. 2018;39:2589-2596.