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Empagliflozin e riduzione del rischio cardiovascolare: i risultati dell’EMPAREG OUTCOME

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A cura di Ivana Pariggiano

N Engl J Med 2015; 373:2117-2128, November 26, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di mortalità nei soggetti diabetici. La diminuzione del rischio cardiovascolare è un obiettivo fondamentale della gestione di tali pazienti. Diversi trial clinici d’intervento in soggetti con diabete mellito di tipo 2 (DM2) hanno dimostrato l’effetto positivo del controllo glicemico intensivo sul rischio di complicanze microvascolari, ma non un chiaro beneficio sulle complicanze cardiovascolari. Tra i nuovi ipoglicemizzanti orali, sono stati recentemente pubblicati i risultati di un trial di outcome cardiovascolare in cui il trattamento con Empagliflozin ha dimostrato di esplicare una significativa azione protettiva, riducendo il rischio cardiovascolare.

Empagliflozin è un inibitore reversibile, competitivo e altamente selettivo del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), in monosomministrazione orale giornaliera, approvato in Europa, negli Stati Uniti e in altri Paesi per il trattamento di adulti con diabete di tipo 2. L’azione ipoglicemizzante è determinata dall’inibizione del riassorbimento renale del glucosio con conseguente eliminazione nelle urine. L’inibizione del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 agisce indipendentemente dalla funzionalità delle cellule beta pancreatiche e dalle vie dell’insulina. La glicosuria osservata con Empagliflozin causa una perdita di calorie ed è accompagnata da lieve diuresi, che può determinare una riduzione moderata e sostenuta della pressione arteriosa.

I risultati del trial EMPAREG OUTCOME, pubblicato sul New England Journal of Medicine, dimostrano l’efficacia dell’Empagliflozin, in aggiunta alla terapia standard, nella riduzione del rischio cardiovascolare.

Il trial, randomizzato in doppio cieco e controllato contro placebo è stato condotto su 7020 pazienti con diabete di tipo 2, arruolati in tutto il mondo. Il suo obiettivo era di esaminare gli effetti a lungo termine di Empagliflozin (10mg o 25mg una volta/die), in aggiunta alla terapia anti-diabetica standard, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 a elevato rischio di eventi cardiovascolari.

La popolazione dello studio EMPA-REG era al 70% di sesso maschile, reclutata in tutto il mondo, con una prevalenza di europei (41%). L’età media dei partecipanti era di 63 anni e il loro BMI di circa 30. L’emoglobina glicata all’inizio dello studio era intorno all’8%. Metà dei pazienti aveva una durata di diabete superiore a 10 anni. La pressione era discretamente controllata (in media 135/76 mmHg) e il filtrato glomerulare medio era di circa 74 ml/min (1/4 della popolazione aveva un eGFR < 60 ml/min). Metà dei partecipanti aveva una storia di infarto e il 10% presentava scompenso cardiaco.

La terapia standard comprendeva farmaci antidiabetici e farmaci cardiovascolari (inclusi antipertensivi e ipolipemizzanti). L’endpoint primario è stato il tempo intercorso sino al verificarsi del primo fra morte per causa cardiovascolare o infarto del miocardio non-fatale o ictus non-fatale.

Endpoint primario dello studio era un composito di tre MACE (major adverse cardiac events): mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale); al termine dello studio, nel gruppo trattato con Empagliflozin questo è risultato ridotto del 14% (p=0,0382) rispetto al gruppo di controllo.

L’incidenza cumulativa di mortalità cardiovascolare, nel gruppo trattato con Empagliflozin è risultata ridotta del 38% (p < 0,0001). I ricoveri per scompenso cardiaco, nel gruppo trattato con Empagliflozin sono risultati ridotti del 35% (p=0,0017). Molto positivo infine è stato anche il risultato della mortalità per tutte le cause, ridotta del 32% (p=0,0001) nei pazienti trattati con Empagliflozin.

Non sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nelle altre due voci dell’endpoint primario: l’HR per l’infarto non fatale è 0,87 (p=0,2189), mentre quello per l’ictus non fatale è 1,24 (p=0,1638).

Il profilo di sicurezza complessivo di Empagliflozin è stato in linea con quello riscontrato in studi precedenti. In questa popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 a elevato rischio cardiovascolare, l’Empagliflozin è risultato ben tollerato e non ha prodotto effetti indesiderati gravi. Questi sono stati per lo più infezioni genitali, soprattutto da miceti (presentate da un paziente su 20), più frequenti tra le donne; ma questo effetto indesiderato raramente ha portato alla sospensione del trattamento. Non è stato osservato invece un aumento di infezioni delle vie urinarie. L’incidenza di chetoacidosi diabetica è stata pari o inferiore allo 0,1% e simile in tutti i gruppi in trattamento.

L’Empagliflozin ha prodotto, inoltre, una riduzione dell’emoglobina glicata senza aumentare il rischio di ipoglicemia, ridotto il peso e la pressione arteriosa, determinato un piccolo aumento di colesterolo LDL e HDL.

Sulla base di questi incoraggianti risultati, due nuovi trial clinici sono stati disegnati, nell’arco del prossimo anno, allo scopo di testare l’antidiabetico nel trattamento dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica sia in soggetti diabetici di tipo 2 che non diabetici.

PARIGGIANO Empaglifoniz e riduzione del rischio cardiovascolare F1

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Ivana Pariggiano
Ivana Pariggiano
Specialista in formazione , Cardiologia Seconda. Università degli Studi di Napoli, A.O. Dei Colli «Monaldi», Napoli.

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