È giunto il momento di vagliare anche i “resistenti” al prasugrel?

È giunto il momento di vagliare anche i “resistenti” al prasugrel?
Marco Cattaneo
Unità Di Medicina Iii, Ospedale San Paolo
Dipartimento Di Medicina, Chirurgia E Odontoiatria, Università Degli Studi Di Milano
Via Di Rudinì 8, 20142 Milano

 Negli ultimi anni, molti studi hanno evidenziato una marcata variabilità interindividuale di risposta al clopidogrel, profarmaco tienopiridinico il cui metabolita attivo inibisce il recettore piastrinico P2Y12 per l’ADP [1]. Dato che i pazienti poco responsivi (“resistenti”) non sono adeguatamente protetti da eventi cardiovascolari avversi, si è proposto che la terapia con clopidogrel sia adattata al singolo individuo, identificando i pazienti “resistenti” in base ai risultati di test di funzione piastrinica [1]. Una tienopiridina di terza generazione, il prasugrel, ha un profilo farmacologico più vantaggioso rispetto al clopidogrel: è più facilmente e velocemente trasformato nel suo metabolita attivo, causa una meno variabile inibizione della funzione piastrinica, riduce significativamente l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad angioplastica coronarica (PCI), al prezzo di una maggior incidenza di complicanze emorragiche maggiori [1,2]. Recentemente, Bonello et al hanno dimostrato che il 30% circa di 301 pazienti sottoposti a PCI mostrava un grado insufficiente di inibizione della funzione piastrinica, misurata con il metodo VASP, dopo la dose di carico di prasugrel ed era esposto a un rischio elevato di eventi cardiovascolari avversi [3]. Gli autori hanno suggerito che, al fine di ottimizzare la terapia, potrebbe essere necessario vagliare anche i pazienti “resistenti” al prasugrel con test di funzione piastrinica [3].
Considerazioni sullo studio di Bonello et al [3]
1. La variabilità interindividuale di risposta antiaggregante al prasugrel era già stata dimostrata in molti studi precedenti [1], anche se, nello studio di Bonello et al, essa è risultata più marcata. Dato che l’efficacia antitrombotica di un antiaggregante è funzione della sua capacità di inibire l’attivazione piastrinica [1], non è sorprendente che i pazienti meno responsivi siano meno protetti da eventi cardiovascolari.
2. Le studio di Bonello et al è sottodimensionato: 301 pazienti arruolati e 8 eventi cardiovascolari avversi osservati durante il follow-up. Uno studio di queste dimensioni può solo generare ipotesi, come è stato correttamente ammesso dagli autori [3]. Questo limite spiega probabilmente la sorprendente mancanza di correlazione tra il grado d’inibizione dell’attivazione piastrinica da parte del prasugrel e l’incidenza di eventi emorragici [3].
3. Per quanto concerne il suggerimento di vagliare anche i pazienti “resistenti” al prasugrel con test di funzione piastrinica, le seguenti considerazioni sull’opportunità di adottare una simile strategia per i pazienti trattati con clopidogrel valgono, a maggior ragione, per i pazienti in trattamento con prasugrel.
È auspicabile e consigliabile monitorare la terapia antiaggregante piastrinica con clopidogrel, utilizzando test di funzione piastrinica?
Sebbene l’adattamento della terapia antiaggregante al singolo individuo, in base ai risultati di test di funzione piastrinica, sia considerato da alcuni un auspicabile traguardo della medicina moderna (confondendolo, probabilmente, con la Medicina Personalizzata), in realtà esso altro non rappresenta che l’applicazione agli antiaggreganti di un vecchio rimedio utilizzato da decenni per risolvere il problema della variabilità individuale di risposta ai farmaci anticoagulanti. La terapia con gli antagonisti della vitamina K e con l’eparina non frazionata è sempre stata individualizzata in base ai risultati di test di laboratorio, poiché la biodisponibilità di questi farmaci è molto variabile e impredicibile. Tuttavia, il monitoraggio di laboratorio è costoso, può essere inaccurato, aumenta il carico di lavoro per il personale sanitario e il disagio dei pazienti, e può ridurre l’aderenza dei pazienti alla terapia [4]. Per questi motivi, la terapia con farmaci anticoagulanti sta progressivamente svezzandosi dalla dipendenza dai test di laboratorio, grazie all’introduzione di farmaci con ottima e predicibile biodisponibilità, quali le eparine a basso peso molecolare, che, non necessitando monitoraggio di laboratorio, hanno rimpiazzato quasi completamente l’eparina non frazionata nella pratica clinica. Sembra pertanto che la terapia antiaggregante stia evolvendo in una direzione diametralmente opposta a quella della terapia anticoagulante.
L’adattamento della terapia antiaggregante con clopidogrel (e di quella antitrombotica in generale) sulla base dei risultati di test dell’emostasi dovrebbe essere preso in considerazione solo quando ne siano state provate l’efficacia e la sicurezza, e quando non esistano alternative più convenienti, rappresentate da farmaci con migliore e più predicibile biodisponibilità, dotati di un profilo di efficacia e sicurezza equivalente o superiore.

Esistono oggi le condizioni per raccomandare l’uso nella pratica clinica di test di funzione piastrinica per adattare la terapia con clopidogrel al singolo individuo?
Come già ricordato, molti studi osservazionali hanno dimostrato che alcuni test di funzione piastrinica identificano (seppur con un bassissimo grado di concordanza) i pazienti “resistenti” al clopidogrel, e che questi pazienti non sono efficacemente protetti da eventi cardiovascolari maggiori [1,5]. Sarebbe peraltro sorprendente (e, allo stesso tempo, molto intrigante) se così non fosse, dato che il clopidogrel è stato sviluppato come potenziale farmaco antitrombotico proprio sulla base della sua capacità di inibire la funzione piastrinica, valutata con gli stessi test utilizzati negli studi osservazionali sopra menzionati. Per quanto questi studi forniscano utili e confortanti conferme sul meccanismo d’azione del farmaco in vivo, essi non rappresentano una prova sufficiente della necessità di monitorare la terapia con clopidogrel nella pratica clinica. In analogia con quanto è avvenuto storicamente per il monitoraggio degli anticoagulanti, è necessario che il percorso di validazione clinica del monitoraggio del clopidogrel con test di laboratorio raggiunga con successo tutte le seguenti tappe: 1) identificazione del test di laboratorio che individui più accuratamente i pazienti “resistenti”; b) standardizzazione delle condizioni pre-analitiche e analitiche del test di laboratorio; c) definizione della “finestra terapeutica”, che identifichi un ambito d’inibizione dell’emostasi entro cui sia il rischio trombotico che quello emorragico sono ridotti al minimo; d) individuazione del trattamento efficace, sicuro e dotato di un conveniente rapporto costo/beneficio, da destinare ai pazienti “resistenti”. Nessuna di queste tappe è stata ancora raggiunta. In particolare, due importanti studi prospettici, il GRAVITAS (sperimentazione clinica controllata) [6] e il RECLOSE2-ACS, studio osservazionale di grandi dimensioni [5], hanno documentato il fallimento di alte dosi di clopidogrel (fino a 300 mg/die di dose di mantenimento nello studio RECLOSE2-ACS) e, nel RECLOSE2-ACS, della ticlopidina (500 mg/die) nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi nei pazienti risultati “resistenti” al clopidogrel in base ai risultati del test VerifyNow-P2Y12 [6] e dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP [5].
Nel corso del dibattito che è seguito alla divulgazione dei risultati di GRAVITAS, molti hanno sollevato critiche al suo disegno, che hanno riguardato il tipo di pazienti selezionati, la scelta del test di funzione piastrinica, i tempi e/o la frequenza della sua esecuzione, il tipo di intervento terapeutico, ed altro. C’è chi, in considerazione delle note inaccuratezza e variabilità dei test di funzione piastrinica, ha ipotizzato che, per identificare i pazienti “resistenti”, si debbano utilizzare più test, possibilmente ripetuti serialmente, e chi ha suggerito che i pazienti “resistenti” dovrebbero essere trattati non con alte dosi di clopidogrel, ma con nuovi inibitori del P2Y12, quali prasugrel e ticagrelor. Tutte queste critiche e tutti i suggeriementi per sperimentazioni future enfatizzano quante siano le nostre incertezze e, di conseguenza, quanto sia prematuro e sbagliato implementare il monitoraggio della terapia con clopidogrel nella pratica clinica. Pertanto, in attesa che le varie ipotesi siano valutate nell’ambito di sperimentazioni cliniche controllate, il monitoraggio di laboratorio della terapia con clopidogrel (e, ovviamente, anche di quella con prasugrel) non deve essere implementato nella pratica cinica.

Bibliografia
1. Cattaneo M. New P2Y(12) inhibitors. Circulation. 2010 Jan 5;121(1):171-9.
2. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, et al, for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001–2015.
3. Bonello L, Pansieri M, Mancini J, Bonello R, Maillard L, Barnay P, Rossi P, Ait-Mokhtar O, Jouve B, Collet F, Peyre JP, Wittenberg O, de Labriolle A, Camilleri E, Cheneau E, Cabassome E, Dignat-George F, Camoin-Jau L, Paganelli F. High on-treatment platelet reactivity after prasugrel loading dose and cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2011 Jul 26;58(5):467-73
4. Baroletti S, Dell’Orfano H. Medication adherence in cardiovascular disease. Circulation. 2010;121:1455-1458
5. Parodi G, Marcucci R, Valenti R, Gori AM, Migliorini A, Giusti B, Buonamici P, Gensini GF, Abbate R, Antoniucci D. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI. JAMA. 2011 Sep 21;306(11):1215-23
6. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard- versus high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention. The GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;305:1097-1105.