Nuove terapie delle ipercolesterolemie

1. Le linee-guida americane sulle dislipidemie pubblicate nel 2013 portano elementi innovativi che rompono con il passato. In particolare l’abbandono dei target lipidici ha fatto molto discutere la comunità cardiologica internazionale. In realtà le differenze con le linee-guida ESC del 2012 sono molto minori di quanto appaia a prima vista.

2. La valutazione del rischio cardiovascolare è fondamentalmente simile. Le linee-guida ESC 2012 individuano una serie di condizioni ad alto rischio sulla base della diagnosi clinica, a prescindere dai livelli di colesterolemia. Queste condizioni patologiche implicano un intervento terapeutico (basato fondamentalmente sulle statine) e non richiedono un calcolo numerico del rischio cardiovascolare, «alto» per definizione.

3. Allo stesso modo le linee-guida AHA/ACC americane del 2013 individuano un gruppo di diagnosi cliniche ad alto rischio, che fondamentalmente si identificano con quelle europee (fatta eccezione per l’insufficienza renale cronica).

4. Nella popolazione generale, in assenza di diagnosi cliniche specifiche, il calcolo del rischio cardiovascolare si basa per entrambe le linee-guida, europee e americane, su algoritmi che tengono conto degli usuali fattori di rischio. E poco importa dal punto di vista teorico che vengano adottati due diversi «score» di rischio: in entrambi i casi viene indicata la soglia al di sopra della quale il rischio cardiovascolare è considerato «alto».

5. L’unica differenza tra le linee-guida è la modalità con cui si raggiunge il risultato clinico, ovvero la strategia dell’intervento terapeutico. Le Società Americane prendono in esame 4 differenti strategie: a) target lipidici, b) lowest is best, c) trattare il livello di rischio e d) trattare in base al «lifetime risk».

6. La Società Europea, come noto, ha individuato nel colesterolo LDL il target principale e ha stabilito target differenziati a seconda del livello di rischio del paziente (moderato 115 LDL – alto 100 LDL – altissimo 70 LDL).

7. Le linee-guida americane abbandonano i target lipidici e decidono di trattare «il livello» di rischio. Su questa base vengono proposti interventi terapeutici con statine ad alta o moderata intensità a seconda della situazione. La differenza rispetto allo storico è che non è necessario controllare i livelli lipidici raggiunti, secondo la strategia «fire and forget». Ovvero la dose di statina è scelta a priori e non è condizionata dalle variazioni lipidiche durante la terapia.

8. Le ragioni per le quali non viene proposto sempre e comunque un trattamento ipolipidemizzante intensivo (sicuramente più efficace) vanno ricercate nel rapporto rischio-beneficio che il trattamento con statine comporta. In particolare negli ultimi anni ha destato una certa preoccupazione la comparsa di nuovo diabete indotto dalle statine. Tuttavia il vantaggio di questi farmaci in termini di prevenzione di eventi cardiovascolari è chiaramente superiore rispetto alla frequenza di nuovo diabete.

9. Bisogna tenere conto che la frequenza di nuovo diabete è aumentata con dosi elevate di statina rispetto alle dosi moderate, per cui è ragionevole la posizione americana di utilizzare un trattamento di media intensità nei pazienti a rischio cardiovascolare meno elevato.

10. Interessante a questo proposito una sottoanalisi dello studio Jupiter che suggerisce come l’incidenza di nuovo diabete si verifichi soprattutto nei soggetti che presentano di base fattori di rischio per il diabete (obesità, sindrome metabolica, intolleranza glicidica, HbA1c >6 etc.).

11. Tenuto conto di queste considerazioni, la scelta più ardua è quella di decidere se iniziare una statina in prevenzione primaria e con quale intensità.Il beneficio in termini di number needed to treat (NNT per prevenire 1 evento CV) va rapportato al rischio in termini di number needed to harm (NNH per causare 1 evento avverso): si osserva che se il rischio cardiovascolare secondo lo score americano è superiore a 5%-7.5% a 10 anni la terapia con statine a moderata o alta intensità è vantaggiosa (ovvero nel grafico sta al di sotto della «linea rossa di pericolo»).

12.

13. L’elemento fondamentale della terapia con statine appare essere la quantità di colesterolo che viene ridotta. È dimostrato dalla metanalisi del CTT (relativa ai trial di confronto tra statine e placebo) che una riduzione assoluta di 1 millimole di colesterolo LDL (circa 40 mg/dl) riduce il rischio cardiovascolare intorno al 25%.

14. Il dato è confermato in una seconda metanalisi del 2010, relativa ai trials di confronto tra statina ad alta e moderata intensità. Anche in questo caso una differenza tra i due gruppi di trattamento di 1 mmole di LDL si traduce in una riduzione di eventi CV intorno al 20-25%.

15. Tuttavia diventa essenziale il livello di colesterolo LDL di partenza. Se è vero che in termini relativi la riduzione di eventi che la statine comportano è sempre del 25%, in termini assoluti il vantaggio si riduce progressivamente (tanto più quanto più sono bassi i livelli basali di LDL). Sappiamo che la relazione tra riduzione di LDL e riduzione del rischio cardiovascolare è sostanzialmente rettilinea, almeno fino a livelli di 60-70 mg/dl di LDL. Uno dei problemi controversi riguarda l’andamento della relazione al di sotto di questi valori, se la curva resti rettilinea oppure curvilinea. Ovvero se il vantaggio di ridurre le LDL resti inalterato o si attenui per livelli molto bassi di colesterolo LDL.

16. Alcuni dati, come il PROVE-IT, indicavano che nel quartile più basso di LDL il vantaggio di una terapia ipolipidemizzante intensiva si attenuava.

17. In particolare sotto il livello di 66 mg/dl i vantaggi di una terapia ipolipidemizzante intensiva sembravano sostanzialmente irrilevanti (dato che metterebbe in crisi il concetto del «lower is better» in lipidologia).

18. Al contrario, nello studio Jupiter il raggiungimento di valori di LDL più sensibile rispetto al sottogruppo con LDL più elevate.

19. Una recente metanalisi ha chiaramente dimostrato che coloro i quali raggiungevano con le statine livelli <50mg/dl di LDL mostravano anche la massima riduzione di eventi CV in confronto con gli altri sottogruppi (a confermare il concetto del «lower is better»).

20. Sulla stessa linea vanno gli studi di regressione dell’aterosclerosi, che mostrano una riduzione dell’ateroma solo per livelli di LDL inferiori a 78 mg/dl. Concetto confermato da ricerche recenti con statine ad alta intensità come lo studio SATURN, che appaiono perfettamente coerenti con la metanalisi «tradizionale» di Nissen.

21. L’incertezza sembra definitivamente risolta con la pubblicazione dello studio IMPROVE-IT. Rispetto alla sola simvastatina l’ezetimibe riduce i valori di LDL da 69.5 a 53.7 mg/dl di LDL.

22. Questa ulteriore riduzione di colesterolo si traduce in una significativa diminuzione di eventi cardiovascolari.

23. Due le ricadute pratiche fondamentali: 1) la riduzione di rischio è coerente con le metanalisi precedenti, a indicare che la retta è valida anche per i livelli più bassi di colesterolo LDL (ovvero lower is better); 2) la riduzione di LDL si associa alla stessa riduzione del rischio, qualunque sia la modalità con cui è ottenuta (ovvero l’ezetimibe a parità di riduzione del colesterolo ha gli stessi vantaggi delle statine).

24. A questo punto è necessario discutere a quali livelli di colesterolo è lecito puntare.

25. Negli ultimi anni si è chiarito il ciclo vitale dei recettori epatici per le LDL. Le lipoproteine circolanti (LDL) si legano al recettore specifico dell’epatocita: il complesso LDL-recettore LDL si internalizza e promuove il catabolismo della molecola di LDL, mentre il recettore-LDL ritorna in superficie per un nuovo ciclo (circa 50-100 volte).

26. Esiste però un terzo attore, il PCSK-9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), proteasi anch’essa prodotta dal fegato. Questa molecola si lega con un «abbraccio mortale» al complesso LDL-recettore LDL: infatti la presenza del PCSK-9 fa sì che tutto il complesso venga digerito nei lisosomi, bloccando di fatto il ciclo vitale del recettore LDL. In pratica questo comporta una riduzione dei recettori epatici e quindi un aumento della concentrazione di LDL nel sangue circolante.

27. Nel 2005 Cohen descrisse una variante genetica del PCSK-9, caratterizzata da una ridotta attività («loss of function»). La minore attività enzimatica comporta un aumento di densità dei recettori epatici della LDL e si associa a una riduzione di LDL del 28%, simile a quanto si ottiene normalmente
con le statine.

28. La riduzione del rischio coronarico che si osservava nella variante genetica della PCSK-9 era dell’88%, un valore molto più elevato rispetto a quanto si ottiene, a parità di riduzione di LDL, con le statine. Questa differenza si spiega con il fatto che la mutazione genetica è operativa fin dalla nascita, mentre le statine vengono impiegate in età adulta e per periodi di tempo molto più limitati.

29. Su questa base si stima che il controllo della colesterolemia fin dalla nascita abbia una effetto amplificato di 3 volte. In altre parole, per ottenere la stessa riduzione del rischio coronarico in età adulta è necessario ridurre il colesterolo di una quantità tripla.

30. Il concetto è che l’azione aterogena del colesterolo è il prodotto del livello plasmatico del LDL moltiplicato per la durata dell’esposizione in anni, secondo una relazione lineare. La pendenza della retta aumenta nelle ipercolesterolemie familiari omozigote o eterozigote, in cui si raggiunge la soglia di malattia coronarica a 20 anni o a 40 anni, mentre in condizioni usuali la soglia è superata intorno ai 60 anni. La perdita di funzione della PCSK-9 abbassa la pendenza della retta per cui la soglia di coronaropatia non viene mai superata o solo dopo gli 80. In aggiunta il sesso femminile o maschile può spostare l’asticella della soglia di rischio più in alto o in basso.

31. Da queste considerazioni deriva la rivalutazione del concetto di «lifetime risk», ovvero il calcolo del rischio non limitato a 10 anni come si è soliti fare sulle tabelle tradizionali. Questo perché nei soggetti giovani il calcolo a 10 anni rischia di sottostimare in maniera sensibile il rischio cardiovascolare a cui quel soggetto andrà incontro nel corso della sua vita.

32. Il consiglio è di valutare il rischio secondo le tabelle tradizionali e rivalutarlo a un’età di 20 anni maggiore, in modo da proiettare il rischio del soggetto in una età più avanzata e di decidere sulla base di questa riflessione se e quando intervenire terapeuticamente.

33. D’altro canto la sensazione che il basso rischio non abbia vantaggio dalla terapia non è del tutto corretta, se si considera che la efficacia delle statine in termini di riduzione del rischio relativo è la stessa, a prescindere dal livello di rischio. Anzi sembrerebbe che il vantaggio sia tendenzialmente più elevato nei pazienti a basso rischio (anche se ovviamente resta minore il guadagno in termini di riduzione assoluta degli eventi).

34. In aggiunta, esistono altre considerazioni che suggeriscono l’opportunità di un intervento precoce nella cura delle dislipidemie. Infatti, la regressione dell’aterosclerosi sembrerebbe molto più difficile nell’età avanzata, probabilmente perché la lesione è più calcifica e quindi potenzialmente irreversibile.

35. Sulla base degli studi genetici sono state sviluppate nuove terapie che hanno come obiettivo l’inibizione della PCSK-9, ottenuta con anticorpi specifici.

36. I dati con i nuovi inibitori PCSK9 si riferiscono a uno spettro ampio di condizioni patologiche.

37. In condizioni tradizionalmente difficili quali le ipercolesterolemie familiari, l’efficacia dell’Alirocumab è apparsa nettamente superiore alle terapie usuali, con riduzione media delle LDL del 50%.

38. Inoltre, in soggetti intolleranti alle statine l’Evolocumab ha ottenuto una diminuzione della LDL dell’ordine del 60%, ben superiore ai risultati dell’Ezetimibe.

39. Ma il dato più interessante dello studio GAUSS-2 è che nei pazienti intolleranti alle statine la frequenza di mialgie con gli inibitori PCSK9 è stata appena dell’8% (in confronto a un 18% dell’ezetimibe). Inoltre è risultata praticamente assente l’elevazione delle CPK o la debolezza muscolare.

40. Elemento di grande interesse è l’utilizzo degli inibitori PCSK «on top» della terapia, in aggiunta alle statine. L’effetto è sinergico e si osserva un’ulteriore riduzione delle LDL dell’ordine del 50-60%.

41. In aggiunta a statine potenti come Atorva e Rosuvastatina, l’Evolocumab porta il colesterolo LDL a livelli di 30-35 mg/dl, un risultato impensabile fino a oggi, che rischia di stravolgere la cura delle dislipidemie e la storia naturale della cardiopatia ischemica.

42. I meccanismi alla base del sinergismo con le statine sono da ricercare nel fatto che il blocco della sintesi epatica di colesterolo che le statine comportano, innesca una serie di adattamenti controregolatori del nostro organismo. Da un lato aumenta l’assorbimento intestinale di colesterolo e dall’altro aumentano i livelli di PCSK9, che impediscono la captazione epatica e incrementano i livelli plasmatici di LDL. In queste condizioni si spiega il sinergismo con l’ezetimibe (blocco dell’assorbimento intestinale) e con gli inibitori PCSK9 (ripristino della captazione epatica di LDL).

43. A questo punto ci si dovrebbe chiedere perché la razza umana ha alti livelli di PCSK9 e quali meccanismi evolutivi abbiano favorito la selezione di varianti genetiche particolarmente attive. Nel passato i lunghi periodi di digiuno riducevano l’apporto di lipidi e si accompagnavano a bassi livelli plasmatici di LDL. In questo contesto l’aumento di PCSK9 evitava l’uptake delle LDL e ne aumentava la disponibilità per i tessuti periferici, garantendo alle cellule composti altamente energetici e colesterolo per la sintesi delle membrane cellulari. Questo sistema particolarmente efficiente si traduce in un eccesso di LDL in condizioni di ipernutrizione e di scarso consumo energetico, come accade nelle società occidentali.

44. La diffusa sensazione che ridurre eccessivamente la colesterolemia possa essere rischioso è del tutto immotivata, se si considera che esistono patologie come la ipobetalipoproteinemia che sono del tutto asintomatiche, pur con livelli di LDL dell’ordine di 15 mg/dl. A questo si aggiunga che esistono rari casi in cui, con gli inibitori PCSK9, sono stati raggiunti valori di circa 10 mg/dl di LDL senza alcuna conseguenza negativa.

45. Abbiamo poi i dati degli inibitori PCSK9 sulla placca ateromasica.

46. Sperimentalmente l’Alirocumab inibisce la crescita della placca ateromasica con un’efficacia chiaramente superiore a quanto faccia l’Atorvastatina.

47. L’effetto dell’Alirocumab sulla placca non è solo di tipo quantitativo, ma anche qualitativo. I fenomeni necrotici (frecce nere) e l’infiltrato monocitario (cerchi verdi) sono nettamente ridotti dall’Alirocumab e ancor più dall’associazione Alirocumab + Atorvastatina.

48. L’ultimo punto cruciale è l’effetto degli inibitori PCSK9 sugli eventi cardiovascolari, di cui ancora mancano i dati.

49. Tuttavia alcune recenti osservazioni preliminari dello studio Odissey suggeriscono un effetto clinico in linea con l’eccezionale efficacia di questi farmaci. Gli eventi cardiovascolari a 84 settimane risultano ridotti del 54% con l’Alirocumab, valore ancor più importante perché osservato in pazienti già in trattamento con statine.

50. Riprendendo il grafico che riporta la relazione tra rischio CV e LDL, si osserva che, supponendo di trattare con inibitori PCSK9 pazienti perfettamente a target con le statine (LDL a 70 mg/dl), quello che accadrebbe è che si raggiungerebbero valori di 30 mg/dl di LDL con una
riduzione assoluta di eventi CV pari al 22%. Un risultato che avrebbe un impatto clamoroso sulla frequenza delle malattie cardiovascolari e sullo stato di salute della nostra società.