Considerazioni sull’utilizzo dei DOAC nei pazienti critici (compresa la gestione peri-procedurale e il sanguinamento)

A cura di Matteo Casula

Sommario

Introduzione

Perché il paziente critico è diverso? 

La disfunzione epatica          

La disfunzione renale

La gestione peri-procedurale dei DOAC     

La gestione del sanguinamento         

Lo switching              

Conclusione

Introduzione

L’introduzione nella pratica clinica dei farmaci anticoagulanti orali diretti (DOAC) ha rappresentato una rivoluzione nella prevenzione e nel trattamento degli eventi trombotici in contesti clinici diversi. In particolare, il loro utilizzo è ormai consolidato nella prevenzione del tromboembolismo sistemico nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FA) e nella profilassi e nel trattamento del tromboembolismo venoso (TEV).

La loro applicazione è in espansione anche in altri contesti clinici. I fattori che hanno portato a una così grande diffusione dei DOAC risiedono essenzialmente nelle loro caratteristiche farmacologiche. La relazione dose-risposta più prevedibile, la minore interazione con altri farmaci e con il cibo e il superamento della necessità di monitoraggio dell’attività anticoagulante rappresentano infatti degli indubbi vantaggi rispetto agli antagonisti della vitamina K (AVK). Nonostante alcune preoccupazioni, soprattutto per quanto riguarda l’aumento dei sanguinamenti gastrointestinali, i quattro DOAC attualmente approvati (dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban) hanno dimostrato un profilo di sicurezza globalmente migliore rispetto ai VKA e un’efficacia non inferiore nella prevenzione dell’ictus nei pazienti in FA e nella prevenzione/trattamento del TEV¹.

Le evidenze sull’utilizzo dei DOAC nei pazienti critici sono però molto limitate. Tenendo in considerazione l’esiguità di evidenze scientifiche disponibili e la particolare eterogeneità dei pazienti critici ricoverati nei reparti di terapia intensiva (UTI), l’utilizzo dei DOAC in questo contesto rappresenta una stimolate sfida ancora da vincere. Per guidare le decisioni cliniche al letto del malato, in questo contesto risulta più che mai utile integrare le conoscenze sulla farmacologia dei singoli DOAC con quelle sui processi fisiopatologici in atto nello specifico paziente, al fine di scegliere la strategia anticoagulante più sicura ed efficace ritagliata sulle caratteristiche del singolo paziente. Questo articolo si pone l’obiettivo di riassumere un approccio pratico per la gestione dei DOAC in alcuni dei contesti clinici più frequenti in terapia intensiva.

Perché il paziente critico è diverso?

Numerosi fattori correlati al paziente, alla patologia sottostante e alle procedure mediche in corso possono modificare i processi farmacocinetici e farmacodinamici responsabili dell’azione terapeutica dei DOAC, nonché dei loro effetti avversi. Nel paziente critico ogni tappa nel processo di interazione farmaco-paziente può essere potenzialmente alterata. Trattandosi di farmaci assunti per via orale, qualsiasi condizione impedisca o renda difficile la deglutizione può impedire o ritardare l’assunzione del farmaco stesso. L’assorbimento può essere modificato dall’alterata motilità gastro-intestinale, dalla ridotta perfusione splancnica, dall’edema interstiziale della parete gastro-intestinale, dall’alterato pH gastrico o dalla sofferenza ischemica dei villi intestinali. La distribuzione del farmaco può essere influenzata da modifiche nell’equilibrio e nella compartimentalizzazione dei fluidi corporei (ad es. per alterata permeabilità capillare, per somministrazione endovenosa di grandi quantità di fluidi), nonché dall’ipoprotidemia (per aumento della quota di farmaco libero).

Numerosi fattori possono inoltre interferire con il metabolismo e con l’eliminazione dei DOAC nel paziente critico. Gli stati di ipoperfusione sistemica, determinando la riduzione, tra gli altri, del flusso ematico epatico e renale, portano a una riduzione dei processi di metabolizzazione ed escrezione dei farmaci. Le alterazioni acute della funzione epatica e renale, frequenti nel paziente critico, possono partecipare a modificare i processi di biotrasformazione ed eliminazione. Un ulteriore fattore che si può inserire in queste complesse interazioni è l’ipotermia, che è in grado di interferire con la funzione degli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico ed extra-epatico dei farmaci².

In ultimo, ma non per rilevanza clinica, è da considerare il ruolo delle interazioni farmaco-farmaco. In particolare, nel caso dei DOAC, sono da prendere in considerazione le interazioni con i farmaci induttori o inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P come ad esempio i farmaci antifungini, la rifampicina, la fenitoina, i farmaci antiretrovirali o il dronedarone³. Tutte le condizioni elencate, non infrequenti nel paziente critico, portano al rischio di ottenere una concentrazione ematica di farmaco al di fuori della finestra terapeutica. Risulta evidente come questa variabilità faccia potenzialmente perdere la prevedibilità della relazione tra dose e risposta, facendo venire meno una delle caratteristiche più vantaggiose dei DOAC nei confronti degli agenti AVK. I grandi studi randomizzati che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza dei DOAC in vari contesti clinici hanno per lo più escluso, o incluso solo in piccola parte, i pazienti critici. Ulteriori studi sono pertanto necessari per arrivare a una gestione dei DOAC in UTI basata sulle evidenze.

La disfunzione epatica

L’insufficienza epatica è una condizione associata sia a un elevato rischio emorragico che a un amentato rischio trombotico. Come discusso precedentemente, la funzionalità epatica rappresenta un punto cruciale nella farmacocinetica dei DOAC, in particolare di rivaroxaban e di apixaban, e una sua alterazione può interferire con la relazione dose-risposta, oltre che facilitare un danno epatico indotto dal farmaco stesso. In questo contesto, una delle prime preoccupazioni durante lo sviluppo dei DOAC è stata la segnalazione degli effetti epatotossici del ximelagatran, un inibitore diretto della trombina, che hanno portato all’interruzione del suo sviluppo nel 2006⁴. I successivi studi condotti sui DOAC attualmente disponibili hanno però rassicurato su questo punto⁵. I pazienti affetti da epatopatia attiva, compresa la cirrosi, e quelli con elevazione persistente degli enzimi epatici o della bilirubina sono stati esclusi dai principali studi sui DOAC. Nonostante piccoli studi retrospettivi nel mondo reale abbiano decritto un uso sicuro ed efficace dei DOAC nel paziente epatopatico⁶, tutti i DOAC attualmente disponibili sono controindicati nei pazienti con disfunzione epatica severa (Child-Pugh C) associata a coagulopatia e a rischio emorragico clinicamente rilevante (Tabella 1). Considerato il suo maggiore metabolismo epatico e i dati di farmaco-cinetica che mostrano un aumento di più di due volte dell’area sotto la curva⁷, rivaroxaban è controindicato anche nei pazienti affetti da disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B). In questa categoria di pazienti, anche gli altri DOAC dovrebbero essere utilizzati con prudenza, dopo una ponderata valutazione multidisciplinare e seguendo attentamente il paziente nel follow-up. Non sono raccomandate specifiche precauzioni per i pazienti con epatopatia lieve (Child-Pugh A).

La disfunzione renale

Un altro elemento da considerare con particolare attenzione nella gestione dei DOAC è la funzionalità renale. Tutti i DOAC attualmente disponibili sono almeno in parte eliminati per via renale. Dabigatran è l’anticoagulante diretto con maggiore quota di eliminazione renale (circa 80%), seguito dall’edoxaban (circa 50%); l’eliminazione renale di rivaroxaban e apixaban è viceversa di minore entità (35% e 27% rispettivamente). Sebbene siano riconosciuti metodi più precisi per la stima della funzionalità renale, la guida pratica dell’European Heart Rhythm Association (EHRA) sull’uso dei DOAC, uniformandosi a quanto fatto nei grandi trial registrativi, consiglia in questo contesto l’utilizzo del metodo di Cockcroft–Gault³. Attualmente sono disponibili poche evidenze sull’uso dei DOAC nei pazienti con severa compromissione della funzione renale. In Europa dabigatran è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min; per rivaroxaban, apixaban ed edoxaban è invece prevista una riduzione del dosaggio se l’eGFR è compreso tra 15 e 29 ml/min e sono controindicati per eGFR < 15 ml/min (Tabella 2).

È da riconoscere come anche gli AVK possano non essere una soluzione ideale per i pazienti affetti da malattia renale cronica. Sono stati infatti segnalati eventi avversi come calcificazioni vascolari, nefropatia acuta correlata al warfarin⁸ e un più rapido declino della funzionalità renale rispetto a pazienti trattati con dabigatran⁹. Si è iniziato quindi a prendere in considerazione l’utilizzo dei DOAC anche nei pazienti con gradi più avanzati di disfunzione renale. Sulla base di studi di farmaco-cinetica, l’agenzia del farmaco statunitense (FDA) ha approvato l’uso di dabigatran a dosaggio ridotto (75 mg bid) nei pazienti con eGFR compreso tra 15 e 29 ml/min. Ancora più complessa è la gestione della terapia anticoagulante nel paziente dializzato. Anche sulla base dei risultati dello studio RENAL-AF, che non ha mostrato differenze significative nell’incidenza di sanguinamenti e di ictus tra i pazienti dializzati affetti da FA trattati con warfarin o con apixaban 5 mg bid, la FDA ha recentemente approvato l’utilizzo di apixaban 5 mg bid in questi pazienti. Si deve però sottolineare come tale studio sia stato interrotto prematuramente per cessazione dei finanziamenti dopo aver arruolato appena 154 pazienti dei 760 previsti. Nella gestione del malato critico è comunque necessario tenere separata la malattia renale cronica dal danno renale acuto. Come sottolineato dalla guida pratica dell’EHRA, in quest’ultima condizione la stima dell’eGFR può sottostimare il grado di disfunzione renale; la terapia con i DOAC dovrebbe quindi essere interrotta e, previa un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, sostituita con anticoagulanti parenterali.

La gestione peri-procedurale dei DOAC

Una quota rilevante di pazienti afferenti alle UTI è stata recentemente sottoposta o andrà incontro a interventi chirurgici o a procedure interventistiche invasive. Nella gestione peri-procedurale della terapia anticoagulante, l’obiettivo è quello di bilanciare il rischio emorragico legato alla procedura stessa con il rischio trombotico sotteso alla patologia di base. Per ottenere questo, è necessaria un’attenta valutazione multi-parametrica che prenda in considerazione: il livello di urgenza dell’intervento, il rischio emorragico legato al tipo di intervento e alle caratteristiche del paziente, lo specifico farmaco utilizzato, le sue interazioni, il tempo trascorso dall’ultima assunzione, la funzionalità renale e il rischio trombotico di base.

Si possono distinguere tre momenti fondamentali nella gestione peri-procedurale dei DOAC: la sospensione prima dell’intervento, la loro reintroduzione nel post-operatorio e la gestione della terapia nel frattempo. Per interventi eseguiti in elezione, l’ultima assunzione del farmaco anticoagulante dovrebbe essere programmata e comunicata chiaramente al paziente. Nei pazienti con funzionalità renale normale è consigliato un intervallo temporale tra l’ultima assunzione del farmaco e l’intervento di almeno 24 ore per procedure a basso rischio emorragico (ad es. procedure endoscopiche con biopsia, biopsie prostatiche, studi elettrofisiologici endocavitari, ablazioni trans-catetere del cuore destro, impianto di pacemaker o ICD, etc.) e di almeno 48 ore per procedure ad alto rischio emorragico (es. chirurgia toracica o addominale, chirurgia ortopedica maggiore, procedure endoscopiche complesse, anestesia spinale o epidurale, puntura lombare diagnostica, etc.). Nei pazienti con disfunzione renale, la durata dell’interruzione sarà prolungata in relazione alla funzionalità renale residua, al farmaco e al rischio emorragico dell’intervento (Tabella 3).

Nel caso di procedure non programmate, la variabile che maggiormente influisce sulla gestione della terapia anticoagulante è il grado di urgenza dell’intervento. Una volta stabilita l’indicazione alla procedura chirurgica o interventistica, la somministrazione dei DOAC dovrebbe essere sospesa e registrato il momento dell’ultima assunzione. Dovrebbe inoltre essere valutato l’assetto coagulativo del paziente tramite l’esecuzione di comuni test laboratoristici (emocromo, PT, aPTT) e, quando possibile, tramite saggi specifici per i DOAC (tempo di trombina diluito [dTT]o tempo di ecarina [EAC] per dabigatran, dosaggio dell’attività anti-fattore Xa per rivaroxaban, apixaban ed edoxaban). Questi ultimi possono fornire elementi importanti, soprattutto in quei pazienti in cui si sospetti una concentrazione ematica fuori dalla finestra terapeutica, come può avvenire nel paziente critico. I comuni test coagulativi come il PT e l’aPTT non sono in grado di valutare accuratamente l’azione dei DOAC, tuttavia la loro esecuzione risulta utile sia per escludere altre interferenze sui processi coagulativi, sia perché in alcuni casi la loro normalità esclude la presenza di una concentrazione ematica di farmaco sopra-terapeutica (ad es. l’aPTT normale esclude un sovradosaggio di dabigatran, il PT normale esclude quello di rivaroxaban)³. Se la condizione clinica lo consente, l’intervento dovrebbe essere differito ad almeno 12 ore, o idealmente a 24 ore, dall’ultima assunzione dell’anticoagulante. Nel caso in cui questo non fosse possibile, o il periodo di sospensione risultasse comunque inadeguato, dovrebbe essere presa in considerazione l’opzione di antagonizzare l’effetto dei DOAC, soprattutto per interventi a rischio emorragico medio-alto.

L’iniziale assenza di un antidoto specifico è stata una delle più grandi preoccupazioni nei primi anni di utilizzo dei DOAC. Attualmente sono però disponibili gli antidoti sia per dabigatran che per gli inibitori diretti del fattore Xa. L’anticorpo monoclonale idarucizumab, antidoto di dabigatran, è stato il primo disponibile, nonché tuttora l’unico testato in maniera specifica nei pazienti con necessità di intervento chirurgico urgente nel trial REVERSE-AD. Recentemente è stato approvato anche l’uso dell’antagonista degli inibitori del fattore Xa andexanet alfa. Il principale studio che ne ha valutato l’efficacia (ANNEXA-4) è stato però condotto solo su pazienti con necessità di antagonizzare l’effetto anticoagulante a cause di un evento emorragico¹⁰; di conseguenza, questa è attualmente l’unica indicazione in scheda tecnica. Sebbene non ci siano evidenze specifiche, appare comunque razionale un suo prudente utilizzo nel caso in cui sia l’unica opzione percorribile per la necessità di un intervento chirurgico in emergenza. Tuttavia, nel caso non fossero disponibili gli antidoti specifici, sebbene non ci siano evidenze di efficacia e sicurezza, può essere preso in considerazione l’utilizzo di complesso protrombinico concentrato.

Una volta completato l’intervento, la tempistica di reintroduzione del farmaco anticoagulante dovrebbe essere la più rapida possibile, compatibilmente con il rischio emorragico post-procedurale. Per interventi in cui si è ottenuta un’emostasi immediata e completa, la terapia può in genere essere ripresa tra le 6 e le 8 ore dalla fine dell’intervento; negli interventi con rischio di sanguinamento più elevato ma comunque basso, la reintroduzione dovrebbe essere posposta di almeno 24 ore e fino a 48-72 ore per gli interventi con rischio emorragico alto. Diversamente dalla pratica comune fino a non molto tempo fa, tra la sospensione dell’anticoagulante e la sua reintroduzione nel post-operatorio non è raccomandata una terapia ponte con eparina o analoghi. Come dimostrato in studi osservazionali¹¹ e, per gli AVK, nel trial BRIDGE¹², questa pratica era infatti associata a un amento dei sanguinamenti maggiori senza un beneficio significativo nella protezione da eventi trombo-embolici. Tuttavia, la terapia ponte può trovare ancora uno spazio in pazienti selezionati per i quali si preveda un’interruzione dell’anticoagulante per un tempo superiore alle 24 ore e che presentino un rischio trombotico alto (CHA₂DS₂-VASc >5 o portatori di protesi valvolari meccaniche)¹³.

La gestione del sanguinamento

Un’altra condizione legata alla terapia con i DOAC che può inserirsi nella gestione del paziente critico è il sanguinamento. Così come per il paziente che necessita di un intervento chirurgico urgente, anche il paziente che va incontro a una complicanza emorragica necessita di una valutazione multi-parametrica per definire la strategia di trattamento più adatta.

Il fattore che maggiormente influenza il tipo di trattamento è la gravità del sanguinamento. In tutti gli episodi emorragici nei pazienti in terapia con un DOAC dovrebbe essere registrato il momento dell’ultima assunzione del farmaco e dovrebbero essere eseguiti test laboratoristici al fine di valutare la funzionalità renale, il valore di emoglobina e la conta piastrinica, i test della coagulazione comuni (PT e aPTT) e, se disponibili, quelli specifici per i DOAC (dTT, EAC, attività anti-Xa). Per eventi emorragici minori può essere presa in considerazione una strategia di osservazione vigile, posticipando l’assunzione della dose successiva o la momentanea sospensione della terapia, da attuarsi però per il minor tempo possibile. Nel caso di un sanguinamento più significativo dovranno essere messi in atto tutti quei provvedimenti terapeutici di carattere generale, come ad esempio: misure di emostasi locale, ripristino della volemia, trasfusione di emazie o altri emo-derivati se necessari, utilizzo adiuvante di acido tranexamico, etc. Nei casi di emorragie maggiori, soprattutto se pongono a rischio la vita del paziente, oltre alle misure sopra elencate, dovrebbe essere preso in considerazione l’utilizzo di agenti antagonizzanti specifici o non specifici.

Come ricordato in precedenza, sono attualmente disponibili gli antagonistici specifici per dabigatran e per gli inibitori diretti del fattore Xa. L’utilizzo dell’anticorpo monoclonale idarucizumab, antagonista di dabigatran, prevede una somministrazione per via endovenosa di 5 g di farmaco in due boli da 2,5 g, da eseguirsi a non più di 15 minuti di distanza. L’effetto antagonizzante perdura per circa 12-24 ore³. L’antidoto specifico per gli inibitori del fattore Xa, andexanet alfa, prevede un dosaggio differente in funzione del farmaco da antagonizzare e del tempo trascorso dall’ultima assunzione e il suo effetto termina rapidamente alla sospensione dell’infusione. Nelle emorragie minacciose per la vita, nel caso in cui non fossero disponibili gli antidoti specifici può essere preso in considerazione l’utilizzo del complesso protrombinico concentrato (PCC) o del complesso protrombinico concentrato attivato (aPCC). Non sono disponibili studi randomizzati e controllati sul loro utilizzo in questo contesto, ma diversi studi osservazionali supportano la loro efficacia emostatica. Per concludere, è utile ricordare come il paziente trattato con un DOAC che sanguina non rappresenta solo un evento avverso, talora grave, ma anche un’opportunità da non lasciarsi sfuggire per rivalutare la correttezza del farmaco scelto, del suo dosaggio, e per tentare di correggere i fattori modificabili che influenzano il rischio emorragico.

Lo switching

Nella gestione del paziente critico esistono delle condizioni in cui è necessario abbandonare, magari temporaneamente, la terapia con un DOAC per passare a un’altra categoria di anticoagulanti e viceversa. Questo passaggio rappresenta un momento delicato, in cui occorre integrare le conoscenze sulla farmaco-cinetica e farmaco-dinamica dei diversi anticoagulanti per garantire una valida attività anticoagulante minimizzando il rischio emorragico³.

Da AVK a DOAC      

Una volta sospesa la terapia con AVK, occorre valutare l’INR con cadenza dettata dall’ultimo valore noto e dal tipo di AVK utilizzato (emivita dell’acenocumarolo 8-24h, del warfarin 36-48h). La tempistica di inizio del DOAC è in funzione dell’INR misurato: se ≤ 2 inizio immediato; se 2÷2,5 inizio immediato o, meglio, il giorno successivo; se > 2,5 rivalutare INR nei giorni seguenti posponendo introduzione del DOAC.

Da DOAC ad AVK    

Considerata la lenta insorgenza dell’azione anticoagulante degli AVK, quando si decide di passare da una terapia con DOAC a una con AVK occorre embricare i due farmaci fino a che l’INR non raggiunge il valore desiderato. Il passaggio alla nuova terapia potrebbe quindi richiedere alcuni giorni. Particolare attenzione dovrebbe essere posta al fatto che alcuni DOAC potrebbero alterare il valore di INR; durante l’embricazione si dovrebbe quindi valutare l’INR appena prima che il paziente assuma la dose programmata di DOAC e, una volta raggiunto il target e sospeso il DOAC, andrebbe ricontrollato l’INR a distanza di 24 ore. Una particolare strategia è stata valutata per il passaggio da edoxaban ad AVK: al termine del trial ENGAGE-AF, i pazienti trattati con edoxaban che dovevano ritornare alla terapia con AVK hanno effettuato il periodo di embricazione con un dosaggio dimezzato di edoxaban fino all’ottenimento del target di INR desiderato. Questa strategia ha dimostrato di minimizzare il rischio di ictus e di sanguinamento. Non sono state però valutate strategie simili con altri DOAC.

Da DOAC ad anticoagulante parenterale   

Nel passaggio da DOAC ad anticoagulante parenterale, la prima dose di quest’ultimo dovrebbe essere assunta nel momento in cui era prevista la successiva dose del DOAC.

Da anticoagulante parenterale a DOAC     

Nel caso dell’eparina non frazionata, il DOAC dovrebbe essere iniziato tra le 2 e le 4 ore dall’ultima somministrazione di eparina. Per i pazienti precedentemente trattati con eparina a basso peso molecolare, la prima dose di DOAC dovrebbe essere assunta nel momento in cui era prevista la successiva dose di eparina.

Da DOAC a DOAC

Anche in questo caso, la prima dose del nuovo anticoagulante dovrebbe essere assunta quando era prevista la dose successiva del primo anticoagulante.

Conclusioni

I DOAC, grazie alle loro caratteristiche farmacologiche e al loro profilo di sicurezza, hanno rappresentato un importante passo avanti nella terapia anticoagulante. La potenziale perdita di alcune delle loro proprietà più vantaggiose, come la prevedibilità della relazione dose-riposta, implica di dover valutare con attenzione il loro uso nei pazienti critici, tra cui quelli con significativa disfunzione epatica e renale, nel contesto di procedure invasive, e in caso di sanguinamento attivo.

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