Commento allo studio “comparison of ticagrelor with clopidogrel in patents with a planned invasive strategy for acute coronary sindrome (plato): a randomised double-blind study”

Commento allo studio “comparison of ticagrelor with clopidogrel in patents with a planned invasive strategy for acute coronary sindrome (plato): a randomised double-blind study”

Filippo Ottani,
Unità Operativa di Cardiologia
Osp. Gb Morgagni, Forlì-Italia

La terapia antipiastrinica orale basata sulla inibizione del recettore P2Y12 delle piastrine rappresenta una pietra angolare del trattamento antitrombotico delle sindromi coronariche acute (SCA) con o senza sopra-slivellamento del tratto ST-T e nei pazienti che debbono essere sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea. Tuttavia, il clopidogrel, farmaco capostipite della categoria degli inibitori del recettore P2Y12, è gravato da un importante numero di limitazioni. Primo, la inibizione di tipo irreversibile del recettore P2Y12 che persiste per tutta la durata della vita delle piastrine esposte al farmaco, complicando il trattamento nei pazienti che richiedono una rivascolarizzazione chirurgica, causa un aumentato rischio di sanguinamenti severi. Secondo, il clopidogrel è un pro-farmaco che richiede la conversione epatica a metabolita attivo per essere efficace, causando un ritardo nell’insorgenza dell’azione e differenze inter-individuo anche molto importanti nell’effetto farmacologico dovute a differenze nella capacità individuale di metabolizzare il pro-farmaco a farmaco. Terzo, come conseguenza, i livelli medi di inibizione piastrinica ADP-indotta appaiono modesti dopo clopidogrel e la risposta a questo farmaco estremamente variabile, inclusa un “insufficiente risposta” in termini di inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) che può rendere i pazienti a rischio significativamente aumentato di complicanze trombotiche anche fatali. Le limitazioni sopraesposte sono oggi parzialmente superate dalla disponibilità del prasugrel, una nuova tienopiridina che viene metabolizzata in modo più efficiente, determinando così una più efficace inibizione media ADP-indotta delle piastrine rispetto al clopidogrel. I risultati dello studio TRITON-TIMI 38 hanno documentato che il trattamento con Prasugrel (60 mg di carico seguito da 10 mg/die) ha significativamente ridotto l’incidenza di eventi ischemici maggiori, ovvero l’insieme di morte, reinfarto e stroke non fatali nell’intero spettro delle SCA rispetto al trattamento con clopidogrel (9.9% vs. 12.1%, HR0.81, 95%CI 0.73-0.90). Tuttavia, il miglioramento clinico ottenuto si è accompagnato ad un aumento dei sanguinamenti maggiori nei pazienti trattati con prasugrel (2.4% vs all’1.8%; HR 1.32, 95%CI 1.03-1.68). Il ticagrelor (AZD6140) è il primo inibitore orale reversibile del recettore P2Y12 che blocca la aggregazione piastrinica ADP-indotta. Ticagrelor è una ciclopentyl-triazolo-pirimidina (CPTP), una nuova classe chimica di antipiastrinici che differisce dalle tienopiridine e dai loro derivati analoghi. Al contrario delle tienopiridine, il ticagrelor lega in modo reversibile il recettore P2Y12, mostra una rapida insorgenza di azione ed una altrettanto rapida riduzione dell’effetto, che appare direttamente correlato ai livelli plasmatici raggiunti dal farmaco. Gli studi sperimentali nei modelli animali, inoltre, indicano una importante separazione dell’effetto anti-trombotico da quello legato al sanguinamento. Al contrario delle tienopiridine, il ticagrelor non è un pro-farmaco e non richiede la metabolizzazione a composto attivo. Esso è rapidamente assorbito e mostra una rapida insorgenza di azione, con una più elevata ed uniforme (inter-paziente) capacità di inibire le piastrine rispetto al copidogrel. Il livello di IPA si riduce proporzionalmente al ridursi dei livelli plasmatici del farmaco dopo la discontinuazione della sommnistrazione del ticagrelor. Nell studio di fase 2, DISPERSE-2, che ha arruolato 990 pazienti con SCA-NSTEMI, ticagrelor somministrato al dosaggio di 90 e 180 mg 2 volte/die ha mostrato un tasso di complicanze emorragiche minori e maggiori comparabili al clopidogrel. Ticagrelor è in grado di produrre una maggiore IPA nel paziente “clopidogrel-naive” e di produrre un grado aggiuntivo di IPA nei pazienti pretrattati con clopidogrel. Ticagrelor è inoltre ben tollerato e il tasso di interruzione del trattamento è sovrapponibile a quello del clopidogrel per quanto documentato nello studio DISPERSE-2. Il principale effetto collaterale segnalato negli studi di fase 2 è la insorgenza di dispnea. La presenza di pause all’ECG, per lo più del tutto asintomatiche, rappresenta un ulteriore potenziale effetto collaterale. La causa/e di questi due effetti collaterali non è chiara ed è, al momento, oggetto di ricerca. Ticagrelor è stato valutato, infine, nello studio di fase 3 di ampie dimensione: “Ticagleor versus clopidogrel in patients with acute coronary sindromea: Study of Platelet inhibition and Patient Outcome (PLATO)”. Ticagrelor è stato somministrato al dosaggio di 180 mg di carico seguiti da 90 mg 2 volte al dì e comparato a clopidogrel 300 mg di carico seguiti da 75 mg 1 volta al dì.; i pazienti arruolati nello studio sono stati 18624, comprendenti l’intero spettro di SCA (STEMI e NSTEMI insieme). A 12 mesi di follow-up, l’end-point primario costituito da un composito di morte, re-infarto e stroke non fatali è stato significativamente ridotto dal trattamento con ticagrelor (9.8% vs 11.7%, HR 0.84, 95%CI 0.77-0.92). Dei singoli componenti, la morte per cause vascolari (4.0% vs. 5.1%, p=0.001) ed il re-infarto non fatale (5.8% vs 6.9%, p=0.005) sono risultati significativamente ridotti rispetto al gruppo trattato con clopidogrel; lo stroke non fatale (1.5% vs. 1.3%, p=0.22) invece non è stato significativamente influenzato dal trattamento con ticagrelor. Non si sono documentate differenze significative nel tasso di sanguinamenti maggiori tra i due trattamenti (11.6% vs 11.2%, p=0.43), ma ticagrelor è risultato associato ad un maggior tasso di sanguinamenti non-CABG associati (4.5% vs. 3.8%, p=0.03), incluso un maggior numero di emorragie intracraniche fatali. Al momento della randomizzazione, una strategia invasiva di riperfusione coronarica è stata pianificata in 13408 pazienti dei 18624 ricoverati per SCA ed arruolati nel trial principale. Essi hanno costituito la popolazione oggetto di studio del PLATO-PCI; per tutti i pazienti, l’intenzione di attuare un trattamento percutaneo precocemente invasivo doveva essere indicato dai ricercatori prima che i pazienti fossero randomizzati, in altre parole i risultati ottenuti sono supportati da una analisi “intention-to-treat invasively”. L’end-point primario, identico a quello dello studio principale, è risultato ridotto in modo significativo anche nel PLATO-PCI, poiché i pazienti trattati con ticagrelor hanno mostrato una prognosi migliore di quelli che hanno ricevuto clopidogrel (9.0% vs 10.7%, HR 0.84, 95%CI 0.75-0.94). In termini di tasso totale di sanguinamenti maggiori, il PLATO-PCI ha confermato la sostanziale sovrapponibilità di ticagrelor con clopidogrel (11.6% vs. 11.5%, HR 0.99, 95%CI 0.89-1.10). Infine il tasso totale di trombosi di stent, comprendente le trombosi definite, probabili o possibili è risultato significativamente minore nel gruppo trattato con ticagrelor (2.8% vs 3.8%, HR 0.78, 95%CI 0.59-0.92). I dettagli dei singoli componenti dell’endpoint primario, della trombosi di stent e dei sanguinamenti maggiori è riportata nella tabella 1 in comparazione con lo studio principale. In sostanza PLATO e PLATO-PCI, quale fondamentale sottoprogetto del trial madre, rappresentano la terza puntata nella saga dell’inibizione piastrinica orale del recettore P2Y12 dopo CURE (e CURE-PCI) e TRITON TIMI-38. Tre differenze essenziali, che contraddistinguono l’odierna puntata della saga rispetto alle precedenti, vanno subito sottolineate. Primo, in CURE e TRITON TIMI-38 la maggiore IPA determinata da clopidogrel e prasugrel, cui è conseguita riduzione degli eventi ischemici, è sempre stata accompagnata da un tasso (prezzo pagato) maggiore di sanguinamenti rispetto al braccio sottoposto a trattamento standard. Al contrario, PLATO e PLATO-PCI non riportano un rischio aumentato di sanguinamenti con ticagrelor. Comparato al clopidogrel, in realtà ticagrelor dimostra un tasso superiore di sanguinamenti non-CABG correlati (4.5% vs. 3.8%, p=0.03) rispetto a clopidogrel, ma non di quelli CABG-ralated che anzi hanno un andamento favorevole a ticagrelor. Le differenze si mantengono sostanzialmente inalterate nel PLATO-PCI, confermando pertanto l’importante vantaggio derivante dalle reversibilità del blocco recettoriale operata da ticagrelor (vedi tabella 1). Secondo, nè CURE né TRITON TIMI-38 hanno dimostrato una significativa riduzione della mortalità (né totale, né legata specificamente a cause vascolari) in associazione ad una IPA più potente. In PLATO, il tasso di mortalità è stato ridotto del 22%, come rischio relativo, con una differenza assoluta di 1.4% a favore di ticagrelor. Il dato favorevole è stato mantenuto invariato in PLATO-PCI (differenza assoluta di 1.1% a favore di ticagrelor, sia per quanto riguarda la morte totale che per quella dovuta a cause vascolari). Questo dato, estremamente favorevole ad un futuro uso di ticagrelor, può essere dovuto a cause molteplici. In primo luogo, mancando il sottostudio della potenza necessaria per dimostrare un reale diminuzione di mortalità, la riduzione di quest’ultima può essere semplicemente dettata dalla casualità. Tuttavia, poiché la mortalità nei pazienti trattati con terapia antipiastrinica è il risultato netto derivante dalla riduzione del rischio di eventi ischemici e dei sanguinamenti, ticagrelor potrebbe avere ridotto la mortalità diminuendo il rischio di morte per ischemia senza incrementare il rischio di morte dovuta a sanguinamento (confermando il concetto di “benificio clinico netto”, oggi tanto in voga). E’ evidente comunque che questo dato estremamente importante dovrà essere valutato appropriatamente in studi futuri. Rimane confortante il fatto che il sottogruppo dei pazienti trattati con rivascolarizzazione precoce nel PLATO-PCI continui a mostrare l’effetto sulla mortalità senza sostanziale perdita di efficacia rispetto alla popolazione generale. La riduzione di mortalità mostrata da ticagrelor può inoltre essere un fattore legato a questa nuova classe di farmaci, che va al di là del mero effetto antitrombotico (effetto/i pleiotropico/i ?). Ticagrelor blocca il “re-uptake” dell’adenosina da parte delle emazie, spiegando con ciò, l’insorgenza di bradicardia e dispnea in alcuni pazienti. Tuttavia, l’inibizione del “re-uptake” dell’adenosina potrebbe concorrere al beneficio osservato in termini di mortalità, attraverso le sue capacità vasodilatatrici che manterrebbero controllata la pressione sanguigna, migliorerebbero il flusso coronarico o potrebbero favorire la riduzione del danno da riperfusione, specie nei pazienti con STEMI. Terzo, la comparsa di nuovi effetti collaterali legati all’uso di ticagrelor e mai osservati né con clopidogrel né con prasugrel, ovvero la presenza di dispnea, bradiaritmia (pause) e innalzamento dei valori di cratinenemia e di uricemia. Tali effetti collaterali, pur non sembrando porre i pazienti a rischio di morte, hanno un impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti, costringendoli tra l’altro a controlli sierologici frequenti (per gli ultimi due effetti collaterali in particolare) con potenziale aggravio di costi per il sistema sanitario. In ultimo, ma non meno importante per le conseguenze fatali, la tendenza a causare un maggior numero di episodi di emorragia cerebrale (specie fatale) da parte di ticagrelor. Il PLATO-PCI, tuttavia non conferma questo dato mostrando una incidenza di emorragia intracranica sovrapponibile nei due gruppi (vedi tabella 1). Ciò può trovare spiegazione nel minor numero di pazienti coinvolti nello studio, ma anche nel fatto che i pazienti che vengono sottoposti ad una strategia di rivascolarizzazione aggressiva hanno un profilo di rischio più favorevole, come, per sommi capi, documentato dai 2 punti percentuali in meno di “over” 75-anni nel PLATO-PCI rispetto allo studio generale ( 12% vs 15%) e dal minor numero di donne rivascolarizzate (25% vs 28%) rispetto al trial madre. Sebbene il progetto di valutazione di ticagrelor, con gli studi PLATO e PLATO-PCI sia stato accuratamente disegnato e condotto, diversi potenziali limiti vanno sottolineati. La durata mediana dell’esposizione al farmaco è stata di 277 giorni (“range” interquartile 179-365 giorni). Certamente l’impatto dello studio sarebbe stato più forte ancora se il farmaco fosse stato somministrato effettivamente per 1 anno. Tuttavia, anche il CURE ebbe un tempo di esposizione di 9 mesi al farmaco. Inoltre, al contrario di quanto è accaduto nel CURE, le curve di Kaplan-Meier libere da eventi continuano a divergere nel tempo, questo sia nel PLATO che nel PLATO-PCI . Il dosaggio di clopidogrel scelto per la comparazione è stato di 300 mg come dose di carico con l’opzione di poter ricevere una seconda dose di 300 mg nel caso i pazienti fossero stati sottoposti a rivascolarizzazione percutanea a >24 ore dalla randomizzazione. Ciò ha comportato che <20% dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di 600 mg nello studio generale, anche se questa percentuale è salita al 27% circa nel PLATO-PCI. La differenza della dose di carico (> o <600 mg di clopidogrel) non appare influenzare il tasso di trombosi di stent acuta e subacuta (entro i primi 30 giorni) ,rilevandosi nel braccio ticagrelor una riduzione media relativa del 30% dell’evento avverso in questione. Tale diminuzione viene mantenuta anche a 12 mesi di follow-up: infatti, l’incidenza totale di trombosi di stent a lungo termine appare ridotta del 27% rispetto al trattamento con clopidogrel e senza che vi sia differenza tra stent “a rilascio di farmaco” e stent “non ricoperti”. Infine, rimane da sottolineare che, sia la percentuale di eventi ischemici che di eventi emorragici registrati nel PLATO e PLATO-PCI appare sempre tendenzialmente superiore rispetto ad altri studi analoghi, come il TRITON TIMI-38. D’obbligo, tuttavia, è sottolineare come il programma PLATO abbia arruolato l’intero spettro di SCA ricoverate in Terapia Intensiva Cardiologica, al contrario di TRITON TIMI-38 che ha reclutato i pazienti principalmente nel laboratorio di emodinamica. La differente modalità di arruolamento comporta certamente profili di rischio superiori nel programma generale PLATO.. In conclusione, la disponibilità di più molecole in grado di antagonizzare efficacemente l’aggregazione piastrinica nell’ambito delle SCA potrebbe rendere possibile la personalizzazione della terapia antipiastrinica. In particolare, visto il positivo effetto sul tasso di sanguinamenti “non-CABG” correlati, ticagrelor potrebbe essere la scelta privilegiata nei pazienti in cui non si conosca l’anatomia coronarica e per cui sia ritenuta possibile/probabile una opzione chirurgica. Potrebbe essere utile passare ( 5-7 giorni prima della chirurgia) da clopidogrel o anche prasugrel a ticagrelor nei pazienti che necessitano di terapia di rivascolarizzazione chirurgica elettiva. I pazienti a più alto profilo di rischio emorragico necessitano di una particolare attenzione e, probabilmente fino a nuovi e più solidi dati, ticagrelor deve essere, in essi, evitato. Probabilmente, almeno per il momento, sorte simile deve essere considerata anche per i pazienti con patologie respiratorie (per esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva) e nei pazienti con bradi-aritmie non protette da pace-maker o con storia pregressa di sincope. E’ evidente la necessità di valutare accuratamente il potenziale di effetti collaterali in una coorte di pazienti più ampia rispetto a quella inclusa in un solo singolo studio randomizzato, sebbene di ampie proporzioni. L’estensione dell’uso del farmaco al di là dei limiti imposti dai criteri di inclusione/esclusione presenti nei trial randomizzati può aiutare a definire il reale impatto degli effetti collaterali. Rimane tuttavia evidente, come, nei pazienti con il profilo corrispondente a quello dei soggetti arruolati nello studio PLATO e nel sottogruppo PLATO-PCI, l’uso di ticagrelor, quando esso sarà disponibile sul mercato, potrà divenire prioritario rispetto ad altre terapie antiapiastriniche.

Bibliografia

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Tabella 9