Utilizzo della cistatina C per l’identificazione di soggetti ad elevato rischio di danno renale acuto da mezzo di contrasto
30 Luglio 2010Aterosclerosi e trombosi. Meccanismi fisiopatologici e progressi clinici. La scelta della terapia antiaggregante nella cardiopatia ischemica. prasugrel: a chi darlo?
30 Novembre 2010Commento a:
“Ticagrelor vs clopidogrel in patients with acute coronary syndrome and diabetes: a substudy from the platelet inhibition and patients outcomes (plato)trial”
Dott.Ssa Rossella Marcucci
Center for Atherothrombotic Diseases
Department of Medical and Surgical Critical Area
University of Florence
Viale Morgagni,85 50134 Florence
Commento a:
“Ticagrelor vs clopidogrel in patients with acute coronary syndrome and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patients Outcomes (PLATO) trial” by James S et al. Eur Heart J
“Ticagrelor vs clopidogrel in acute coronary syndrome in relation to renal function: results from the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial” by James S et al. Circulation 2010;122:1056-1067
Il trial PLATO, multicentrico, in doppio cieco, ha confrontato ticagrelor (180 mg dose di carico seguita da 90 mg due volte/die), inibitore diretto e reversibile del recettore dell’ADP P2Y12, con clopidogrel (300-600 mg dose di carico seguito da 75 mg/die) in 18.624 pazienti con diagnosi di sindrome coronarica acuta, con o senza innalzamento del tratto ST.
Il trattamento con ticagrelor ha ridotto in modo significativo l’end-point primatio – morte per causa vascolare, infarto miocardico, ictus ischemico – (9.8% vs 11.7%; HR 0.84 (95% CI 0.77-0.92);p<.001).
In relazione all’end-point di sanguinamento, nessuna differenza significativa è stata rilevata considerando i sanguinamenti nella loro globalità (11.6% vs 11.2%, p=0.43); tuttavia, analizzando i sanguinamenti non-correlati al CABG – che poi sono quelli che i dati della letteratura indicano associati ad una peggiore prognosi nel paziente con sindrome coronarica acuta – la prevalenza è maggiore nel braccio ticagrelor rispetto a clopidogrel (4.5% vs 3.8%, p=0.03). Questo dato è in accordo alla ipotesi fisiopatologica di maggiore inibizione piastrinica ed in accordo a ciò che succede, nel TRITON TIMI 38, con l’impiego di un altro farmaco antiaggregante più ‘potente’ del clopidogrel quale il prasugrel. Come atteso, una maggiore efficacia in termini di inibizione della funzione piastrinica si accompagna ad un aumento del rischio di sanguinamento.
Il clinico si troverà nei prossimi mesi ad avere a disposizione, nel proprio armamentario farmacologico, due nuovi farmaci antiaggreganti piastrinici, entrambi più potenti ed efficaci di quelli attualmente a nostra disposizione. Diventerà, quindi, cruciale per il clinico riuscire ad avere degli strumenti che permettano di personalizzare la terapia antiaggregante e trovare il farmaco più idoneo per ogni singolo paziente. In questo senso, le analisi sui sottogruppi – che siamo ormai abituati a leggere in seguito alla pubblicazione dei dati principali del grandi trials clinici – possono darci molte informazioni.
Due sottogruppi dello studio PLATO sono stati analizzati separatamente: i pazienti diabetici e quelli con insufficienza renale.
4662 pazienti con diabete mellito sono stati inclusi nell’analisi di sottogruppo e confrontati con il resto della popolazione non diabetica. Al di là dei limiti strettamente metodologici legati al fatto che la numerosità non ha un potere statistico sufficiente per identificare una differenza nell’end-point primario (ma questo è un ‘problema’ più per lo statistico che per il clinico che legge lo studio), il risultato è quello di una analoga efficacia del ticagrelor nel sottogruppo dei diabetici rispetto ai non diabetici. Questo sottogruppo di pazienti dimostra, in accordo a tutti i dati della letteratura sull’argomento, un aumento del rischio di mortalità, di infarto, trombosi su stent e di complicanze emorragiche. Inoltre, i diabetici in terapia con insulina mostrano una mortalità del 50% superiore ai diabetici non in insulina. Nei diabetici il ticagrelor ha ridotto l’end-point primario del 2.1% (riduzione relativa del 23%), valore che non raggiunge la significatività statistica. D’altra parte, l’aumento del rischio di sanguinamento è paragonabile a quello della popolazione generale. Un’analoga sottoanalisi effettuata nel trial TRITON-TIMI 38, che ha confrontato prasugrel vs clopidogrel, ha dimostrato una riduzione dell’end-point primario del 4.8% (riduzione relativa del 30%) che raggiunge la significatività statistica. Nel PLATO, solo i diabetici con livelli di emoglobina glicata al di sopra della mediana dimostravano una riduzione assoluta maggiore e pari al 2.8% (riduzione relativa del 30%).
In altri termini, nella popolazione diabetica il comportamento del ticagrelor sembra essere sovrapponibile a quello che si verifica nella popolazione totale – ovvero riduzione degli end point ischemici con un aumento dei sanguinamenti non-correlati al cabg – con un aumento di efficacia nel sottogruppo dei diabetici con livelli elevati di emoglobina glicata. Nel TRITON TIMI 38, l’analisi sui diabetici evidenzia una maggiore efficacia, in termini di una riduzione del rischio del 4.8% (riduzione del rischio relativo del 30%) che raggiunge la significatività statistica.
L’altro sottogruppo del PLATO di cui sono comparsi i risultati in letteratura è quello dei pazienti con insufficienza renale. Nei 3237 pazienti con malattia renale cronica (clearance della creatinina<60 ml/min) il ticagrelor ha ridotto l’end-point primario al 17.3% dal 22% (HR:0.77, 95%CI 0.65-0-90) con una riduzione del rischio assoluta maggiore di quella ottenuta nei pazienti con funzione renale normale. Questa significativa riduzione del rischio totale è principalmente legata alla riduzione della mortalità (10% vs 14%; HR 0.72, 95% CI 0.58-0.89). La frequenza di sanguinamento maggiore, di sanguinamenti fatali e di sanguinamenti non correlati a CABG non era significativamente differente nei due gruppi. In altri termini, in questo gruppo di pazienti ad altissimo rischio che hanno un aumento significativo sia degli eventi ischemici che emorragici, il ticagrelor dimostra una significativa maggiore efficacia in termini di end point ischemici (mortalità, infarto miocardico e trombosi su stent) in assenza di un aumento del rischio di sanguinamento-
E’ ben noto che, nei pazienti con sindrome coronarica acuta, ogni riduzione della funzione renale è associata con una peggiore prognosi ed un aumento del rischio di sanguinamento. L’evidenza clinica di questi risultati è che i benefici del ticagrelor sono maggiori nei pazienti con funzione renale depressa e senza alcuna necessità di riduzione della dose per prevenire i sanguinamenti maggiori.
Ulteriori dati e risultati saranno ancora necessari, ma i dati attualmente a disposizione sembrano indicare una maggiore efficacia del prasugrel nei pazienti diabetici e del ticagrelor nei pazienti con insufficienza renale….le prime indicazioni per una terapia antiaggregante ‘personalizzata’?
Bibliografia:
Stefan James, MDa, Axel Åkerblom, MDa, Christopher P. Cannon, MDb, Håkan Emanuelsson, MDc, Steen Husted, MDd, Hugo Katus, MD, PhDe, Allan Skene, PhDf, Philippe Gabriel Steg, MDg, Robert F. Storey, MDh, Robert Harrington, MDi, Richard Becker, MDi, Lars Wallentin,
Stefan James, MD, PhD; Andrzej Budaj, MD, PhD; Philip Aylward, MD, PhD; Kristen K. Buck, MD; Christopher P. Cannon, MD; Jan H. Cornel, MD, PhD; Robert A. Harrington, MD; Jay Horrow, MD; Hugo Katus, MD, PhD; Matyas Keltai, MD, PhD; Basil S. Lewis, MD, PhD; Keyur Parikh, MD; Robert F. Storey, MD, PhD; Karolina Szummer, MD, PhD; Daniel Wojdyla, MSc; Lars Wallentin, MD, PhD
From the Uppsala Clinical Research Center, Uppsala, Sweden (S.J., L.W.); Postgraduate Medical School, Grochowski Hospital, Warsaw, Poland (A.B.); Flinders Medical Centre, Bedford Park, Australia (P.A.); AstraZeneca Research and Development, Wilmington, Del (K.K.B., J.H.); TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Mass (C.P.C.); Medisch Centrum Alkmaar, Alkmaar, the Netherlands (J.H.C.); Duke Clinical Research Institute, Durham, NC (R.A.H., D.W.); Universitätsklinikum Heidelberg, Germany (H.K.); Semmelweis University, Hungarian Institute of Cardiology, Budapest, Hungary (M.K.); Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel (B.S.L.); The Heart Care Clinic, Ahmedabad, India (K.P.); University of Sheffield, Sheffield, UK (R.F.S.); and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden (K.S.).