Clopidrogrel “upstream” nelle sindromi coronariche acute: che cosa abbiamo imparato ?

Clopidrogrel “upstream” nelle sindromi coronariche acute: che cosa abbiamo imparato ?

Pierfranco Terrosu – U.O. di Cardiologia Ospedale Civile
Ss Annunziata Asl 1-Sassari

L’argomento almeno in apparenza, non ammette discussione. Il pre-trattamento con Clopidogrel nell’interventistica coronarica e’ supportato da solide evidenze scientifiche: 1) la metanalisi degli studi “storici” (PCI-CURE, CREDO e PCI CLARITY) indica che il Clopidogrel “upstream” riduce gli eventi cardiovascolari del 30% rispetto all’utilizzo in sala di emodinamica;  2) gli svantaggi del pre-trattamento (ovvero il ritardo nell’eventuale chirurgia coronarica e l’aumento del rischio emorragico) sono ampiamente soverchiati dagli effetti positivi; 3) il vantaggio si mantiene a prescindere dall’associazione o meno con gli inibitori recettoriali IIb/IIIa ⁽¹⁾, ad indicare un meccanismo autonomo e non mutuamente esclusivo; 4) le linee-guida americane ed europee indicano senza incertezze in classe I una terapia con inibitori P₂Y₁₂ il più precocemente possibile. Con questi presupposti risulterà ai più sorprendente la recente metanalisi di Bellemain-Appaix e coll.⁽²⁾, la prima ad avere specificatamente valutato il rapporto tra Clopidogrel “upstream” e mortalità: la conclusione generale è che il pre-trattamento non riduce la mortalità (OR 0.80, 95% C.I 0.57-1.14 p=0.17) mentre sono statisticamente ridotti gli eventi cardiaci. Nessun effetto significativo sulle emorragie maggiori. Di fronte a questi dati non si può tacere una legittima perplessita’, dal momento che balza agli occhi la dissociazione nei risultati del Clopidogrel tra mortalità’ ed eventi cardiaci, negativi per la prima e positivi per i secondi. La questione merita una revisione analitica e una reinterpretazione dei dati che vada oltre il bruto dato statistico.

I dati della letteratura

Effetti biologici del Clopidogrel nell’angioplastica coronarica

La PCI invariabilmente provoca una rottura meccanica della placca ateromasica e un danno endoteliale. Nel sito della lesione le piastrine subiscono una serie di modifiche strutturali e funzionali, secondo una sequenza di eventi descritta come adesione-attivazione-aggregazione. Durante le prime fasi di questo processo le piastrine liberano “secondi” messaggeri (quali ADP, trombossano A2, serotonina etc.) ad intensa attività vasocostrittrice e proflogistica. Inoltre questi “messaggeri” agiscono autocataliticamente attivando ulteriormente le piastrine e ponendo le basi per la successiva aggregazione stabile attraverso i legami recettoriali IIb/IIIa. Nel micro ambiente post-PCI l’azione protrombotica e proflogistica sollecitata dalle piastrine viene contrastata dal rilascio di vasodilatatori quali l’adenosina, secondo una bilancia dell’equilibrio critico e genericamente instabile. Il pre-trattamento con Clopidogrel ha la potenzialità e la plausibilità biologica per spostare la bilancia in senso antipiastrinico e quindi “antinfartuale”. In particolare vale la pena  ricordare che il Clopidogrel agisce fin dalle prime fasi del processo di attivazione, bloccando il rilascio di mediatori vasocostrittori  e proflogistici. Nella fattispecie i pazienti con diagnosi di sindrome coronarica acuta, dopo un carico di 300 mg di clopidogrel, mostrano attenuazione dell’aggregazione piastrinica del 22% e dell’espressione di P-selectina del 16-25%.  Inoltre il clopidogrel (ma non l’abciximab) riduce i livelli solubili di CD 40 ligando e i coniugati piastrina-monocita (markers sensibili del legame esistente tra infiammazione e trombosi). Le interazioni piastrina-leucocita stimolano i monociti con produzione di citochine, tissue factor e risultano significativamente aumentate nell’angina instabile, nell’infarto miocardico, durante bypass aorto-coronarico e angioplastica coronarica percutanea⁽³⁾. Pertanto questi dati supportano la tesi che il Clopidogrel garantisca non solo l’inibizione del processo emostatico piastrinico, ma anche un effetto positivo sulla infiammazione della parete arteriosa e quindi sulla stabilizzazione della placca (a differenza di quanto accade con tirofiban o eptifibatide che intervengono soltanto sulla fase tardiva della reazione piastrinica e sono pertanto inibitori puri della aggregazione). Tale differenza di meccanismo biologico può spiegare perche’ i risultati positivi descritti con il Clopidogrel upstream siano sinergici e non annullati dalla associazione con i GP IIb/IIIa.

Il Clopidogrel upstream riduce  l’infarto periprocedurale ?

L’obiettivo prioritario (e la base razionale) del Clopidogrel upstream e’ la prevenzione del danno infartuale periprocedurale. I dati della letteratura, al riguardo, sono corposi e convincenti⁽⁴⁾.  Nelle sindromi coronariche acute il pre-trattamento con 300 mg di Clopidogrel ha ridotto significativamente infarto miocardico post-PCI a 30 giorni in confronto con il carico in sala di emodinamica (35% riduzione del richio relativo di morte-infarto nel PCI-CURE e 40% nel PCI-CLARITY). Più in dettaglio nel PCI-CURE il Clopidogrel “upstream” si associava con  una diminuzione significativa del end-point composito (4.5 % vs 6.4 %, p=0.03), differenza in massima parte determinata da un minor numero di infarti peri-procedurali (2.1% vs 3.8%) ed in particolare infarti con onde Q (0.8% vs 2.4%). Coerentemente, nello studio ARMYDA-2 un elevato pre-carico di 600mg di Clopidogrel riduceva l’infarto periprocedurale del 52% (p <0.044). L’effetto sulla mionecrosi periprocedurale e’ poi suggerito in via indiretta da una  interessante osservazione del CLARITY, in cui il carico del Clopidogrel in ambulanza comportava una maggior frequenza di “ST- resolution” all’ECG. In aggiunta, sempre indirettamente, la riduzione della necrosi periprocedurale puo essere desunta da una metanalisi di 38 trial⁽⁵⁾, che dimostra  come il Clopidogrel “upstream” si associ ad una più elevata probabilità di flusso TIMI-3 post-PCI (OR 1.53%, p < 0.0001). Degno di nota il fatto che il vantaggio della pre-somministrazione appare nitidamemente in fase molto precoce (fin dalla 2° giornata), a confermare una stretta relazione temporale (e quindi un rapporto di causa-effetto) tra riduzione della necrosi periprocedurale e miglioramento dell’ outcome clinico a distanza (vedi fig. 1).

Fattori modulanti il Clopidogrel “upstream” : timing, dosaggio, instabilità clinica.

La variabilità di risultato del Clopidogrel “upstream” e’ un dato innegabile nella letteratura, conseguenza dell’ampio spettro di situazioni esaminate, di contesti clinici non univoci e della diversificazione dei disegni sperimentali. Emergono, dall’analisi degli studi, diversi fattori che modulano e condizionano l’azione del Clopidogrel  upstream.

1) Timing del pre-trattamento:

Il CREDO dimostra una forte interazione tra  timing del pre-trattamento e outcome. Globalmente lo studio è sostanzialmente negativo, in quanto evidenzia una riduzione  non significativa dell’end-point composito a 28 giorni (6.8% vs 8.3%, p= 0.23). Tuttavia, quando si osservano i sottogruppi in base al tempo di pre-trattamento, il vantaggio clinico del Clopidogrel upstream diventa “border-line” per il pre-carico >6 ore (riduzione del rischio relativo – 38.6%, p= 0.0051) e altamente significativo per il pre-carico >15 ore (47% vs 37% di eventi cardiaci, p= 0.02). I dati della letteratura, però, suggeriscono che un pre-trattamento ancor più prolungato non porti ulteriori benefici ed anzi possa essere controproducente per il rischio di recidive ischemiche durante l’attesa. Infatti, l’ISAR-COOL dimostra che procrastinare l’intervento per 3-5 giorni dopo il carico di Clopidogrel non ha vantaggi rispetto ad un pre-trattamento breve di

2) Alta dose di carico

Sembra esistere una relazione di proporzionalità diretta tra intensità dell’inibizione piastrinica ed efficacia clinica. La maggior parte delle evidenze della letteratura, nelle sindromi coronariche acute, è in favore di un pretrattamento con alta dose di Clopidogrel (600 mg), piuttosto che il protocollo classico (300 mg). Nell’ ARMIDA-2 (pazienti NSTEMI) 600mg di Clopidogrel upstream riduceva gli eventi dal 12% al 5% rispetto al gruppo 300mg (p=0.02). Allo stesso modo nello HORIZONS-AMI (pazienti STEMI) gli eventi cardiaci erano minori con 600 mg di Clopidogrel associato a bivaluridina o eparina/GP 2b3a (4.1% con bivalirudina e 4.3% con eparina/GP 2b3a) rispetto ai 300 mg (7.2% con bivalirudina e 7.0% con eparina/GP 2b3a). Dati ampiamente confermati  nella metanalisi di Lotrionte⁽⁶⁾, che su 10 trial sanciva la superiorità dell’alto carico in termini di morte cardiaca precoce e infarto periprocedurale (OR 0.54, p=0.02). In controtendenza il CURRENT-OASIS 7 apparentemente sconfessava la fiducia nel carico elevato, dal momento che non trovava differenza significativa tra 600 mg e 300mg di Clopidogrel upstream in una popolazione di notevoli proporzioni (25.086 pazienti con sindrome coronarica acuta). Tuttavia il dato si riferisce alla generalità dei pazienti a prescindere dalla strategia interventistica o meno, ma la conclusione viene ribaltata quando  si analizza il sottogruppo trattato con PCI (17.263 pazienti del CURRENT-OASIS 7), in cui la doppia dose di Clopidogrel era associata ad una significativa riduzione dell’end point primario (3.9% vs 4.5%, p= 0.039), seppure a prezzo di un aumento dei sanguinamenti maggiori (1.6% vs 1.1%  p= 0.009). A questi dati clinici generali si aggiunga una importante efficacia dell’alto carico in termini di riduzione della trombosi di stent (circa – 40%), come risulta da una ampia letteratura. Sulla base di queste esperienze, a indicare definitivamente l’opportunita’ del carico elevato prima della procedura, le linee guida raccomandano un carico upstream di 600 mg di Clopidogrel nel NSTEMI (classe I evidenza B linee guida ACC/AHA “Clopidogrel 600 mg should be given as early as possible before or at the time of PCI”)  (classe I evidenza B linee guida ESC  “a 600-mg loading dose of Clopidogrel is recommended for patients scheduled for an invasive strategy when ticagrelor or prasugrel is not an option”) (vedi fig. 2).

3) Presentazione clinica

Teoricamente il pre-trattamento con Clopidogrel dovrebbe essere tanto più opportuno ed efficace quanto più elevato è il rischio del paziente e quanto più instabile e trombogena è la lesione da trattare (almeno nell’ipotesi di “stabilizzare” il più possibile la lesione e di attenuare la propensione verso la trombosi coronarica). La metanalisi di Bellemain-Appaix e coll. non indica, però, un vantaggio statistico del Clopidogrel upstream sulla mortalità, né consente una conclusione differenziata a seconda del tipo di sindrome coronarica acuta, poiché il test di eterogeneità relativo alle diverse presentazioni cliniche è statisticamente negativo. Tuttavia, al di là del rigido risultato matematico, non si può non tener conto di palesi differenze tra i sottogruppi e di chiari trend favorevoli nei pazienti a più alto rischio. Più in dettaglio la metanalisi di Bellemain-Appaix e coll. (che non si dimentichi si riferisce prevalentemente ad un parametro “hard” come la mortalità) evidenzia per il Clopidogrel upstream un gradiente di risultato in base al livello di instabilità clinica, con un chiaro vantaggio del pre-trattamento in termini di eventi coronarici nello STEMI (- 46%, p= 0.003), un beneficio numericamente meno rilevante nel NSTEMI (- 22%, p= 0.002), e un vantaggio assente nel sottogruppo a basso rischio quale quello della PCI elettiva. In particolare l’analisi specifica del sottogruppo STEMI (nonostante la negatività del test di eterogeneità per la presentazione clinica) mostra un vantaggio statistico significativo del pre-carico anche in termini di mortalità (OR 0.50, p=0.04). Nella stessa direzione vanno alcune esperienze precedenti. Nella metanalisi di Lotrionte⁽⁶⁾  l’alto carico di Clopidogrel upstream  raggiungeva i risultati migliori nei pazienti a più alto rischio, definiti dall’elevazione dei  biomarkers cardiaci. Allo stesso modo nell’ARMIDA-RELOAD (pazienti già in trattamento con Clopidogrel) un nuovo carico di farmaco upstream non mostrava differenze nella popolazione globale, ma riduceva gli eventi nel sottogruppo con sindrome coronarica acuta (7% vs 10%, p= 0.035). Fa poi  riflettere una analisi post-hoc dell’ARMYDA-2 che mostra il vantaggio maggiore del pretrattamento (RR – 80%) nel diabete, PCI multivaso, età > 70 anni, NSTE-ACS (ovvero nei sottogruppi a più alto rischio). Pertanto la sensazione finale è che la presentazione clinica sia un fattore condizionante e che il reale beneficio del pre-carico di Clopidogrel trovi la sua applicazione preferenziale nelle condizioni di maggior instabilità.

Commento

Le evidenze scientifiche che la letteratura ci offre, suggeriscono che i risultati del Clopidogrel upstream siano fortemente modulati dalla complessa interazione di diversi elementi: livello di instabilità clinica, durata del pre-trattamento, dosaggio del carico farmacologico. L’ipotesi unificante è che al centro del processo vi sia il grado di attivazione piastrinica, così che il vantaggio di anticipare il farmaco pre-intervento sarà tanto maggiore quanto più elevata è la reattività piastrinica. A questo proposito risulta illuminante la recente pubblicazione di Brar⁽⁷⁾, che ha messo in evidenza come la prognosi post-PCI effettivamente sia in funzione della reattività piastrinica misurata in fase acuta. Morte, infarto e trombosi dello stent aumentano progressivamente al crescere dei quartili di reattività piastrinica (vedi fig. 3). Ci si dovrebbe dunque aspettare che le condizioni associate a più elevata attivazione piastrinica, quali le sindromi coronariche acute piuttosto che l’angina stabile, traggano maggior vantaggio dal pretrattamento. In tale direzione va anche la metanalisi di Lotrionte⁽⁵⁾, in cui il Clopidogrel upstream ha scarsi effetti nei pazienti stabili, ma un beneficio significativo nel NSTEMI.

A questo si aggiungano le altre condizioni di esaltata stimolazione piastrinica quali gli anziani, diabetici, PCI multivascolare etc. (guarda caso proprio il tipo di popolazione che aveva tratto il massimo vantaggio dal pretrattamento con Clopidogrel nell’ARMIDA-2). Senza dimenticare che di per se l’impianto di stent costituisce un potente stimolo per l’attivazione locale delle piastrine. Questo spiegherebbe il vantaggio del pretrattamento di Clopidogrel ad alta dose nel CURRENT OASIS 7 in caso di angioplastica, ma l’assenza di beneficio in caso di strategia conservativa. Appare, inoltre,  opportuno discutere due punti critici: a) tempo di pre-trattamento, b) rischio emorragico legato alla doppia antiaggregazione. La necessità di un periodo di terapia pre-intervento, a differenza di quanto si potrebbe pensare logicamente, non riguarda soltanto un problema di farmacocinetica. I tempi opportuni di trattamento (nel CREDO >15 ore di precarico) risultano ben più prolungati rispetto a quelli necessari per l’effetto di blocco piastrinico. E’ probabile che in condizioni di instabilità e di infiammazione di placca sia necessario ed auspicabile un tempo d’azione sufficiente ad inibire non solo la trombosi ma anche l’infiammazione di parete, proprietà come detto caratteristiche di un farmaco come il Clopidogrel (ma non necessariamente degli inibitori GP IIb/IIIa, che funzionano rapidamente ed acutamente sul processo emostatico). Naturalmente nella pratica clinica è doveroso trovare il giusto compromesso tra l’attesa per il pre-trattamento e il rischio di evoluzione della sindrome ischemica, tanto che non è consigliabile procrastinare la procedura ma semplicemente iniziare il Clopidogrel prima possibile. Fermo restando che l’aumento di dose a 600 mg può superare il problema, garantendo una maggiore efficacia e tempi più rapidi di pre-trattamento. Per quanto attiene al rischio emorragico, l’esperienza ci insegna che è ridotto nelle condizioni di alta reattività piastrinica, ma che diventa rilevante quanto più stabile è il paziente e quanto più ci si allontana dalla fase acuta. In quest’ultimo caso è probabile che il vantaggio del Clopidogrel upstream sia nullo o addirittura controproducente, per l’eccesso di emorragie a fronte di un rischio ischemico progressivamente decrescente. Infine la discussione non può non investire i risultati (sorprendenti) della metanalisi di Bellemain-Appaix e coll.. Non è questa la sede per discutere dei limiti delle metanalisi, che inevitabilmente comprendono popolazioni, disegni dello studio e quadri clinici diversi e spesso non comparabili. Per quanto la statistica del lavoro di Bellemain-Appaix e coll. sia ineccepibile alcune osservazioni che vadano oltre il mero dato matematico sono legittime ed opportune, se non altro per cercare di ricolvere alcune incongruenze logiche. Si è detto che nel lavoro in questione il Clopidogrel upstream non influenza la mortalità, ma riduce significativamente gli eventi cardiaci. Giova ricordare che per la verità il risultato medio è sovrapponibile, con un chiaro trend in termini di riduzione di mortalità (- 20%) e una diminuzione di  eventi cardiaci comparabile (- 23%, p=0.001): quel che cambia è la dispersione dei dati e quindi la significatività statistica (che pure non è poco per il ragionamento scientifico). Le motivazioni per le quali non è globalmente significativa l’efficacia sulla mortalità sono molteplici e ben discusse nella metanalisi (casistica eterogenea con rischio variabile, quotaparte di infarti a coronarie sane che non risentono del pre-trattamento, morti tardive post-procedura non correlate con la PCI e non influenzabili dal Clopidogrel in fase precoce etc.).

Conclusioni

In conclusione, la sensazione è che il Clopidogrel upstream (e più in generale una doppia antiaggregazione pre-procedura) abbia un forte razionale scientifico e clinico. E’ molto probabile tuttavia che il rapporto rischio-beneficio diventi favorevole nei sottogruppi a maggior rischio e maggiore instabilità, mentre possa essere gravato da scarsa efficacia ed eccessivo sanguinamento nei pazienti più stabili. Da qui la difficoltà a dimostrare un sicuro vantaggio del Clopidogrel upstream nella globalità dei pazienti con sindrome coronarica acuta. Come accortamente suggeriscono Bellemain-Appaix e coll., è evidente un trend favorevole del pre-trattamento nei pazienti più critici (segnatamente nello STEMI), anche in termini di mortalità, ma saranno necessari ulteriori studi per raggiungere una dimostrazione statistica sulla sopravvivenza che al momento non abbiamo.

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